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Un metanálisis en red de la eficacia de los analgésicos opioides en el tratamiento de los episodios de dolor irruptivo oncológico

J Pain Symptom Manage. 2014;47:772-785.e5

Resumen

Contexto

Dado que existen muchos medicamentos para el tratamiento del dolor irruptivo oncológico (DIO), los médicos pueden necesitar una guía adicional para la elección del medicamento adecuado que se ajuste a las necesidades específicas de cada paciente.

Objetivos

Identificar toda la evidencia existente y determinar el valor clínico relativo de los medicamentos para el DIO actualmente autorizados.

Métodos

Tras realizar una búsqueda bibliográfica sistemática (2007–2010), se  analizaron de forma combinada los resultados de 10 ensayos controlados y aleatorizados en los que se investigaron los efectos de los medicamentos para el DIO (spray intranasal de fentanilo [en inglés, intranasal fentanyl spray, INFS], spray intranasal de fentanilo en pectina, comprimidos sublinguales de fentanilo, película soluble bucal de fentanilo, comprimidos bucales de fentanilo, citrato de fentanilo oral transmucoso y sulfato de morfina de liberación inmediata) a través de un metanálisis en red. La variable principal fue la diferencia en intensidad del dolor (en inglés pain intensity difference PID) en comparación con placebo hasta 60 minutos después de la administración de la medicación.

Resultados

Los productos INFS, spray intranasal de fentanilo en pectina, comprimidos bucales de fentanilo y citrato de fentanilo oral transmucoso mostraron unos valores de PID respecto a placebo superiores a los de los demás medicamentos para el DIO 15 minutos después de la administración. Todos los demás medicamentos presentaron una PID respecto a placebo superior a los 30 minutos, a excepción del sulfato de morfina de liberación inmediata, que no mostró eficacia en comparación con placebo hasta los 45 minutos. Tan solo  INFS produjo un alivio del dolor clínicamente relevante (PID absoluta ≥ 2) a los 15 minutos.

Conclusión

Según la evidencia actualmente existente, aunque  todos los medicamentos para el  DIO produjeron un alivio del dolor dentro de los  periodos evaluados,  los medicamentos de fentanilo transmucoso alcanzaron un nivel de alivio del dolor superior en un periodo de tiempo inferior, en comparación con el placebo o la morfina oral. 
J Pain Symptom Manage 2014;47:772–785. © 2014 U.S. Cancer Pain Relief Committee. Publicado por Elsevier Inc. Reservados todos los derechos.

Palabras claves: Analgesia, dolor irruptivo oncológico, fentanilo, morfina, metanálisis en red, ensayo controlado aleatorizado.

Introducción

El dolor es uno de los síntomas más prevalentes, y quizás el más temido del cáncer. 1 Aproximadamente una tercera parte de los pacientes  oncológicos presenta dolor en el momento del diagnóstico, y esta proporción aumenta hasta superar las dos terceras partes de los pacientes con enfermedad avanzada. 2 Los pacientes  oncológicos pueden sufrir dos tipos de dolor: 1) dolor de fondo persistente (durante ≥ 12 horas/día) 3 y 2) exacerbaciones transitorias del dolor que tienen un carácter "irruptivo" mientras se utiliza una medicación de base, a las que se denomina dolor irruptivo oncológico (DIO). El  DIO se define como "una exacerbación transitoria del dolor que se produce o bien espontáneamente, o bien en relación con un desencadenante específico predecible o impredecible, a pesar de que el dolor de fondo sea relativamente estable y esté adecuadamente controlado” 4 El dolor que se produce de forma característica al final de un intervalo de administración de los opioides utilizados durante las 24 horas (extinción de  la respuesta) 5 o durante el periodo de inicio y/o ajuste de dosis de los analgésicos opioides no debe clasificarse como  DIO ya que, en estos casos, el dolor de fondo no está suficientemente controlado por la analgesia de base. 4

El  DIO es un trastorno heterogéneo. El tiempo transcurrido hasta alcanzar la intensidad máxima de un episodio oscila entre los 3 y los 15 minutos, y la duración es de 30-60 minutos; los episodios se producen con una frecuencia de 1,5-6 veces al día; y la mayoría de ellos son de una intensidad de moderada a alta.6, 7, 8, and 9El DIO tiene importantes repercusiones en la calidad de vida de los pacientes, puesto que se asocia a un deterioro de la función física diaria, un desasosiego psicológico secundario y una reducción de la respuesta a la farmacoterapia habitual.7, 10, y 11El DIO comporta, además, una elevada carga económica para la sociedad y los servicios de asistencia sanitaria.12, 13, and 14A pesar del conocimiento creciente que existe sobre el DIO, este continúa estando a menudo infradiagnosticado e infratratado. 15 El tratamiento eficaz del DIO ha resultado difícil y, por consiguiente, constituye una importante necesidad por resolver en el tratamiento de los pacientes oncológicos.

Tradicionalmente, los opioides orales (morfina, oxicodona e hidromorfona) se han utilizado “según las necesidades” para tratar el  DIO.16 and 17Estos fármacos son de acción lenta (inicio de la acción en ∼30 minutos) y tienen una duración del efecto prolongada (∼4 horas). 17 En consecuencia, pueden ser útiles para los episodios de  DIO de mayor duración (> 60 minutos) o como tratamiento preventivo para el dolor  incidental volitivo o el dolor asociado a una intervención. 4 Cuando se trata de episodios de  DIO de menor duración (< 60 minutos), son necesarios tratamientos con inicio de acción rápido, potencia apropiada y duración breve del efecto (junto con facilidad de administración y efectos secundarios mínimos).16 y17Para obtener un mejor resultado terapéutico en el  DIO (es decir, un mejor alivio del dolor), se han diseñado e investigado formulaciones analgésicas alternativas.  Los medicamentos autorizados actualmente para el DIO son el spray intranasal de fentanilo (INFS, Instanyl®, Takeda Pharmaceutical Company Limited); el  spray intranasal de fentanilo en pectina (en inglés, fentanyl pectin nasal spray, FPNS, PecFent®, Archimedes Pharma); los comprimidos sublinguales de fentanilo (FST, Abstral®, ProStrakan Limited); la película soluble bucal de fentanilo (FBSF, Onsolis®, Meda Pharmaceuticals Inc); los comprimidos bucales de fentanilo (en inglés, fentanyl buccal tablets FBTs, Effentora®, TEVA Pharma B.V.); y el citrato de fentanilo oral transmucoso (en inglés, oral transmucosal fentanyl citrate, OTFC, Actiq®, TEVA Pharma B.V.). Las guías recientemente publicadas por la European Association for Palliative Care indican que, aunque el  DIO puede tratarse de manera  eficaz con opioides orales, son preferibles las formulaciones bucales o intranasales de fentanilo cuando es necesario un inicio de acción más rápido y una menor duración del efecto. 18

Dado que hay muchos tratamientos disponibles (todos ellos con eficacia frente al  DIO en comparación con placebo en ensayos controlados y aleatorizados [ECA]), la selección del tratamiento  puede ser  complicada. Como no  existen ensayos clínicos que comparen directamente  todos los medicamentos de interés, una comparación indirecta puede aportar una evidencia útil y  facilitar la elección. Cuando la evidencia disponible consiste en una red de múltiples ECA, en los que se comparan todas las opciones de tratamiento de manera directa, indirecta o de ambas formas, los efectos  relativos de los tratamientos pueden  resumirse mediante  lo que se conoce como metanálisis en red.19, 20, y21IEl uso de comparaciones indirectas de tratamientos y  metanálisis en red  es una estrategia en auge para comparar la eficacia de  los medicamentos en una amplia variedad de campos terapéuticos.22, 23, 24, 25, y26En una publicación de Vissers y cols 27 se utilizó un  metanálisis en red para comparar la eficacia relativa de  los siguientes  medicamentos para el  DIO: INFS, OTFC, FBT, y sulfato de morfina de liberación inmediata (en inglés, morphine sulfate immediate release, MSIR). 27 En dicho análisis, INFS, OTFC y FBTs fueron superiores a placebo para reducir el dolor al cabo de tan solo 15 minutos tras la administración, y el efecto máximo observado fue el de INFS. 27 MSIR no mostró una reducción del dolor superior a la de placebo hasta 45 minutos después de la administración. 27

El presente análisis actualiza los resultados de Vissers y cols. 27 para incluir datos más recientes y  nuevos medicamentos para el  DIO (FPNS, FST y  FBSF). El objetivo  consistió en identificar toda la evidencia existente y evaluar la utilidad clínica  relativa de INFS, FPNS, FST, FBSF, FBTs, OTFC y MSIR, con objeto de proporcionar una guía útil a los médicos y los comités  que deciden sobre las listas de medicamentos respecto a las ventajas relativas de  los medicamentos actualmente  autorizados para el  DIO.

Métodos

Identificación y selección de los estudios

En 2007, se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica sistemática para el periodo de 1996 a 2007 con objeto de identificar los ECA relevantes en pacientes oncológicos adultos que presentaban DIO. En la selección se incluyeron también los datos del programa de desarrollo clínico de INFS. Los estudios seleccionados se incluyeron en el análisis de  los medicamentos para el  DIO presentado por Vissers y cols. 27

En abril de 2010, se llevó a cabo una nueva búsqueda bibliográfica sistemática para el periodo comprendido entre el 15 de octubre de 2007 y el 9 de abril de 2010, para la inclusión de datos sobre  nuevos medicamentos. La búsqueda se realizó en las bases de datos electrónicas (MEDLINE®, Embase y BIOSIS®), aplicando la estrategia anteriormente descrita. 27 Los criterios de búsqueda se actualizaron para incluir en ellos FPNS, FST, FBSF y “analgésicos opioides” (con objeto de identificar cualquier nueva medicación) ( Appendix I se presentan los términos de búsqueda actualizados para MEDLINE® de manera detallada;  están disponibles en jpsmjournal.com). Además, se realizó una búsqueda manual en PubMed (términos de búsqueda: “intranasal”, “sublingual”, “transmucosal”, “Actiq”, “Effentora”, “Abstral”, “Instanyl”, “Onsolis” y “PecFent”) y en páginas web de congresos (términos de búsqueda: “fentanyl”, “breakthrough” y “cancer pain”) con objeto de identificar publicaciones  en línea previas a la publicación y  resúmenes/pósteres (de 2007 a 2010).

Los estudios identificados se incluyeron según los siguientes criterios de selección predeterminados:

  • Diseño del estudio/intervención: cualquier ECA en el tratamiento del  DIO que pudiera permitir la comparación de  INFS, FPNS, FST, FBSF, FBT, OTFC y MSIR.
  • Población: pacientes oncológicos adultos que presentaban DIO y eran tratados con analgésicos opioides para el control del dolor de fondo.
  • Variable de valoración clave: diferencia en intensidad del dolor (en inglés pain intensity difference PID). PID es la diferencia en la intensidad del dolor (ID) entre el inicio del episodio de DIO antes de la administración de la medicación (situación basal) y un momento de valoración posterior especificado. La ID suele presentarse en una escala de valoración numérica de 11 puntos, en la que 0 = ausencia de dolor y 10 = el peor dolor imaginable.

La calidad de los estudios y su riesgo de sesgo se evaluaron con la lista de verificación de Jadad para los ECA, que asigna una puntuación de entre cero (estudio muy malo) y cinco (estudio riguroso) a cada estudio. 28

Extracción de los datos

Para cada estudio seleccionado, un evaluador extrajo la información relativa al diseño, los criterios de selección, las características de la población en estudio, las intervenciones, los  criterios de valoración y los resultados  mediante un formulario estándar de extracción de datos, y un segundo evaluador lo verificó  respecto a la publicación original. Las posibles discrepancias se resolvieron en una reunión de consenso y, en caso necesario, en consulta con un tercer revisor. El principal  criterio de valoración de interés fue la  PID evaluada en diversos momentos hasta los 60 minutos tras la evaluación basal. Se eligió la  PID para el análisis, puesto que es la medida  utilizada con mayor frecuencia en los ensayos realizados en el DIO y puede interpretarse fácilmente en términos de  relevancia clínica. Un análisis de la utilidad clínica de diversos parámetros de valoración del dolor, con el empleo de los datos de un ECA de comparación de  OTFC con placebo, ha demostrado que una PID absoluta  ≥ 2 en una escala de puntuación numérica se traduce en un alivio del dolor clínicamente relevante en el  DIO.29 y30Se extrajeron los datos sobre ID y  PID, junto con medidas de variabilidad (DE) o de incertidumbre (EE).

Con objeto de incluir momentos de valoración diferentes en los que se medía la  PID y  aprovechar al máximo los datos disponibles, si en un determinado estudio no se disponía de un momento de valoración, en su lugar  podía calcularse una media  a través de los momentos de valoración adyacentes. Por ejemplo, si un estudio no evaluaba la PID a los 15 minutos de la evaluación basal (PID15), podía utilizarse una media de la PID a los 10 minutos (PID10) y los 20 minutos (PID20) como indicador sustitutivo de la PID15, que podía compararse entonces con la PID15 de otros estudios. Se analizó también la media relativa de las PID de todos los medicamentos a los 5 y 10 minutos de la evaluación basal. Sin embargo, estos resultados no se presentan ya que no se disponía de datos a los 5 y a los 10 minutos para todos los medicamentos, o bien se consideró que estos datos se basaban en una suposición.

Otros criterios de valoración adicionales fueron la suma de la PID a lo largo de 60 minutos (SPID0–60, un indicador de la analgesia acumulada a lo largo del tiempo), la escala Global Medication Performance y el número de episodios que requirieron medicación de rescate.

Análisis estadístico

Se combinaron los resultados de todos los estudios incluidos y se analizaron simultáneamente mediante un metanálisis en red bayesiano  ( Anexo II ; disponible en jpsmjournal.com ).19, 20, 21, 31, y32Dentro del metanálisis en red, se calculó la PID para todos los tratamientos en comparación con placebo (la denominada PID “relativa”) a los 15, 30, 45 y 60 minutos de la evaluación basal (es decir, PID15, PID30, etc.). Con objeto de evaluar la relevancia clínica (PID ≥ 2), se determinó también la PID absoluta, calculada a partir de la PID relativa de cada medicación y una estimación de referencia conjunta de la PID para placebo (basada en un metanálisis de efectos fijos de los resultados de los ensayos controlados con placebo incluidos en el metanálisis en red). Se incluyeron los datos combinados  de placebo para permitir una estandarización  entre estudios. Se determinaron las tasas de respuesta para  todos los medicamentos en comparación con placebo, a los 15, 30, 45 y 60 minutos de la evaluación basal. La respuesta se definió como una reducción ≥ 33% y ≥ 50% en la puntuación de la ID para los episodios de DIO.

Se compararon los modelos de efectos fijos y efectos aleatorios en lo relativo a la bondad de ajuste a los datos; el modelo que presentaba un nivel más bajo del criterio informativo de desviación se consideró apropiado para resumir la evidencia disponible. 33 Con objeto de evitar que las creencias previas influyeran en los resultados de los análisis bayesianos, se utilizaron distribuciones previas no informativas para todos los parámetros de interés a estimar. Todos los análisis se realizaron con el programa estadístico WinBUGS 1.4 (MRC Biostatistics Unity, Cambridge, Reino Unido). 34 Los resultados de los análisis se presentaron en forma de estimaciones puntuales de la magnitud global del efecto del tratamiento, que reflejan el valor más probable, junto con intervalos de credibilidad del 95% (ICr del 95%). Un ICr del 95% puede interpretarse como una probabilidad del 95% de que el valor real se encuentre entre el límite superior y el inferior del intervalo ICr.

Resultados

Estudios incluidos

En la Fig. 1  se muestra la selección de los estudios identificados en la búsqueda bibliográfica sistemática. Seis estudios que habían sido identificados e incluidos anteriormente en el análisis original de Vissers y cols. 27 también se incluyeron en el presente análisis. Cuatro estudios eran ensayos controlados con placebo en los que se evaluó el uso de INFS, 35 FBT,36 and 37o OTFC; 38 un estudio comparaba INFS con OTFC, 39 y otro comparaba OTFC con MSIR. 40 La presente actualización de la búsqueda bibliográfica sistemática identificó otros 82 resúmenes de posible interés. De ellos, 66 fueron excluidos porque no cumplían los criterios de selección predeterminados y, de los 16 artículos completos/pósteres adicionales examinados posteriormente para la posible inclusión, solo cuatro  cumplieron los criterios de inclusión. Tres estudios fueron ensayos controlados con placebo, en los que se evaluó el uso de FPNS, 41 FST, 42 y FBSF. 43 En el cuarto estudio se comparó FPNS con MSIR. 44 En la Figura 2 se muestra la red de ECA incluida en el presente análisis.

gr1

Diagrama de flujo de la selección de los estudios. Las entradas en color más claro indican el proceso de selección de los estudios del análisis original (Vissers y cols. 27 ); los seis estudios seleccionados fueron incluidos también en el presente análisis. Las entradas en color más oscuro corresponden a los estudios adicionales seleccionados para el presente análisis a partir de la segunda búsqueda bibliográfica sistemática realizada en 2010.aLos datos incluidos en el metanálisis en red se obtuvieron de un póster presentado por Fallon y cols. en el congreso de la ESMO (2009) 44 La PID15 del estudio (según lo presentado en ESMO) se incluyó en el presente metanálisis en red aplicando los criterios de búsqueda actualizados. Fallon y cols. han publicado un informe completo del estudio 48 y Davies y cols. han publicado nuevos resultados. 47 en una fecha posterior a la de la realización de la búsqueda bibliográfica sistemática en abril de 2010. ECA = ensayo controlado aleatorizado; ESMO = European Society for Medical Oncology; PID = datos de eficacia principales; INFS = spray intranasal de fentanilo.

gr2

Fig. 2 Red de ECA incluidos en el metanálisis. Los apartados de la red en color más claro corresponden a estudios que fueron identificados e incluidos en el análisis original (Vissers y cols.. 27 ) y en el presente análisis. Los apartados de la red en color más oscuro corresponden a los estudios adicionales que fueron identificados en la segunda búsqueda bibliográfica sistemática e incluidos en el presente análisis 42 bPortenoy y cols. (2006); 37 cSlatkin y cols. (2007); 36 dKress y cols. (2009); 35 eMercadante y cols. (2009); 39 fFarrar y cols. (1998); 38 gColuzzi y cols. (2001); 40 hFallon y cols. (2009); 44 iPortenoy y cols. (2010); 41 jRauck y cols. (2010). 43  FBT = comprimidos bucales de fentanilo; OTFC = citrato de fentanilo oral transmucoso; FST = comprimidos sublinguales de fentanilo; ECA = ensayos controlados y aleatorizados; FBSF = película soluble bucal de fentanilo; INFS = spray intranasal de fentanilo; FPNS = spray intranasal de fentanilo en pectina; MSIR = sulfato de morfina de liberación inmediata.

Dos estudios que evaluaron el uso de OTFC —Christie y cols. 45 y Portenoy y cols. 46 —fueron excluidos del análisis anterior y del actual ya que solamente un grupo de tratamiento, el de OTFC, se estudió en un contexto aleatorizado y doble ciego, mientras que los datos del comparador, la medicación de rescate estándar, se obtuvieron con un diseño abierto. En el presente análisis se excluyó un estudio de INFS (estudio FT-017-IM) porque no se utilizó un ajuste de la dosis de INFS.

Después de abril de 2010,  fecha en la cual se llevó a cabo la búsqueda bibliográfica, se han publicado datos del estudio de comparación de  FPNS con MSIR.47 y 48Los datos de eficacia principales (PID15) de este estudio se presentaron anteriormente en un congreso 44 y, por consiguiente, se incluyeron en el presente análisis según las condiciones de los criterios de búsqueda actualizados.

La medicación más recientemente aprobada para el DIO —spray de fentanilo sublingual (Subsys®)— no se incluyó en el análisis porque los primeros datos clínicos se publicaron en 2012, después de realizar la búsqueda bibliográfica; el spray de fentanilo sublingual no ha sido autorizado para el uso en Europa.

Todos los estudios incluidos tuvieron un diseño similar. La primera fase consistió en un periodo de ajuste de dosis en régimen abierto para determinar la dosis satisfactoria en cada paciente. A continuación, los pacientes se incorporaron a una fase de diseño cruzado y doble ciego, en  la cual recibieron un número predeterminado de tratamientos (para tratar un número predefinido de episodios de DIO) que contenían la medicación en estudio, un placebo o bien el comparador activo. Cada paciente recibió la medicación en estudio y placebo/comparador activo; el orden del tratamiento se determinó con métodos aleatorios. Se registró la ID al inicio de un episodio de DIO, antes de tomar la medicación (t = 0) y en intervalos de tiempo fijos hasta 60 minutos después de la administración de la medicación (la ID se evaluó también a los 120 minutos en el estudio de Slatkin y cols. 36 ). Los criterios de inclusión fueron similares entre los diversos estudios, es decir, en los pacientes oncológicos de edad ≥ 18 años que sufrían entre uno y cuatro episodios de DIO al día y que estaban recibiendo una medicación opioide estable para el control del dolor de fondo. Además, las características de los pacientes, el número de episodios de DIO tratados y la ID en la situación basal fueron también similares entre los diversos estudios ( Tabla 1 ). Las puntuaciones de la lista de comprobación de Jadad mostraron que los estudios incluidos eran de buena calidad ( Tabla 1 ). Esta similitud entre los diversos estudios permite su inclusión en el metanálisis en red así como las comparaciones de INFS, FPNS, FST, FBSF, FBT, OTFC, MSIR y placebo. Las PID registradas en los distintos momentos de valoración según el tratamiento en cada estudio específico se presentan en la  Tabla 2 .

Tabla 1 Sinopsis de los ECA incluidos en el metanálisis en red

Referencia Medicación para el DIO País Momentos de valoración posteriores al basal (t = 0) (minutos) Media de dosis equivalente de morfina en el tratamiento de base, mg/día
(media ± DE)
Número de pacientes (fase doble ciego) Número de pacientes varones  Edad, años (media ± DE) Número
de episodios
de DIO tratados
ID en la situación
basal (t = 0),
media ± DE (EE)
Puntuación de Jadad a
Farrar y cols. (1998) 38 PBO OTFC EEUU 15, 30, 45, 60 Dosis para la inclusión NI: ≥60 N = 92 N = 41 54 ± 12 PBO: 219 OTFC: 511 PBO: 6.01 b FBT: 5.87 b 5
Coluzzi y cols. (2001) 40 OTFC MSIR EEUU 15, 30, 45, 60 Dosis para la inclusión NI: 60–1000 N = 89 c N = 47 c 55 ± 11 NR OTFC: 6.48 b MSIR: 6.45 b 5
Portenoy y cols. (2006) 37 PBO FBT EEUU 15, 30, 45, 60 213.5 ± 461.9 d N = 77 N = 42 57.5 ± 13.6 PBO: 208 FBT: 493 PBO: 6.9 ± (0.19) FBT: 6.9 ± (0.19) 5
Slatkin et al. (2007) 36 PBO FBT EEUU 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120 279.2 ± 362.28 e N = 86 N = 33 53.9 ± 11.3 PBO: 223 FBT: 493 PBO: 6.4 ± 1.8 FBT: 6.4 ± 1.7 5
Kress y cols. (2009) 35 PBO INFS Austria, Alemania, Dinamarca, Francia, Polonia 10, 20, 40, 60 209.6 N = 111 c N = 56 c 60.6 ± 9.5 PBO: 219 INFS: 662 PBO: 6.37 ± 1.36 INFS: 6.37 ± 1.18 5
Mercadante y cols. (2009) 39 INFS OTFC Austria, Francia, Alemania, Italia, Polonia, España, Reino Unido. 5, 10, 15, 20, 30, 60 INFS: 340.2 ± 1023.22 OTFC: 345.7 ± 1046.41 N=139 c N=79 c 62.0 ± 11.6 INFS: 577 OTFC: 577 INFS: 6.36 OTFC: 6.37 3
Fallon y cols. (2009, 2011)44 y48 FPNS MSIR Europa, India 15 Dosis para la inclusión NI: ≥60 mg N = 79 f 53.8% 55.9 ± 12.3 FPNS: 372 MSIR: 368 NR 4
Rauck y cols. (2009) 42 PBO FST EEUU 10, 15, 30, 60 Dosis para la inclusión: 60–1000 N = 66 N = 31 53.3 ± 11.3 PBO: 168 g FST: 393 g NR 5
Portenoy y cols. (2010) 41 PBO FPNS EEUU, Costa Rica Argentina 5, 10, 15, 30, 45, 60 Dosis para la inclusión NI: ≥60 N = 73 f 53.1% h 53.8 ± 11.6 h PBO: 200 FPNS: 459 PBO: 6.89 FPNS: 6.96 5
Rauck y cols. (2010) 43 PBO FBSF EEUU 5, 10, 15, 30, 45, 60 Dosis para la inclusión: 60–1000 N = 80 c N = 36 c 56.8 ± 13.0 PBO: 197 FBSF: 394 6.9 5

a Las puntuaciones van de cero (estudio de muy mala calidad) a cinco (estudio riguroso). 28

b Los datos de ID en t = 0 no se indican en la publicación; los cálculos se basaron en la ID a los 15 minutos (según Zeppetella y Ribeiro 56 ) y la PID15 evaluada en ECA.

c Población de análisis por intención de tratar (ITT) (véase la definición de ITT en la publicación correspondiente).

d Se presentan los datos para la población global, N = 123.

e Se presentan los datos para el conjunto de análisis de seguridad, N = 125.

f Se presentan los datos para la población ITT modificada (mITT).

g Determinado durante un análisis preliminar preespecificado de la eficacia que se llevó a cabo con el 75% de la inclusión total planificada.

h Se presentan los datos para la población de análisis de la seguridad, N = 113.

FBTs = comprimidos bucales de fentanilo; OTFC = citrato de fentanilo oral transmucoso; DIO = dolor irruptivo oncológico; ECA, ensayo controlado aleatorizado; ID = intensidad del dolor; NI = no indicado; PBO = placebo; FBSF = película soluble bucal de fentanilo; INFS = spray intranasal de fentanilo; FPNS = spray intranasal de fentanilo en pectina; MSIR = sulfato de morfina de liberación inmediata.

Las entradas en cursiva corresponden a estudios que fueron identificados e incluidos en el análisis original (Vissers y cols. 27 ) y en el presente análisis. Las entradas que no están en cursiva indican los nuevos estudios identificados e incluidos en el presente análisis.

 

Tabla 2 Sinopsis de los datos de PID en los diversos estudios individuales incluidos en el metanálisis en red

Referencia INFS FPNS FST FBSF FBTs OTFC MSIR Placebo
Media EE Media EE Media EE Media EE Media EE Media EE Media EE Media EE
10 minutos
Slatkin y cols. (2007) 36                 0.90 0.09         0.51 0.09
Kress y cols. (2009) 35 2.56 0.13                         1.28 0.14
Mercadante y cols. (2009) 39 2.39 0.19                 1.10 0.11        
Rauck y cols. (2009) 42         1.20 0.13                 0.94 0.16
Portenoy y cols. (2010) 41     1.32 0.15                     0.93 0.15
Rauck y cols. (2010) 43             0.80 0.07             0.70 0.08
15 minutos
Farrar y cols. (1998) 38                     1.62 NR     1.02 NR
Coluzzi y cols. (2001) 40                     1.86 0.19 1.44 0.44    
Portenoy et al. (2006) 37                 0.93 0.12         0.48 0.10
Slatkin y cols. (2007) 36                 1.39 0.13         0.80 0.11
Mercadante y cols. (2009) 39 3.39 0.20                 1.96 0.15        
Fallon y cols. (2009) 44     3.02 0.21                 2.69 0.18    
Rauck y cols. (2009) 42         2.04 0.19                 1.51 0.23
Portenoy y cols. (2010) 41     1.98 0.18                     1.33 0.18
Rauck y cols. (2010) 43             1.41 0.09             1.20 0.10
20 minutos
Kress y cols. (2009) 35 3.92 0.17                         2.02 0.18
Mercadante y cols. (2009) 39 4.06 0.21                 2.78 0.17        
30 minutos
Farrar y cols. (1998) 38                     2.41 NR     1.51 NR
Coluzzi y cols. (2001) 40                     2.88 0.19 2.39 0.15    
Portenoy y cols. (2006) 37                 2.30 0.20         1.40 0.20
Slatkin y cols. (2007) 36                 2.29 0.18         1.29 0.13
Mercadante y cols. (2009) 39 4.54 0.20                 3.69 0.19        
Rauck y cols. (2009) 42         2.94 0.18                 2.10 0.27
Portenoy y cols. (2010) 41     2.69 0.19                     1.56 0.22
Rauck y cols. (2010) 43             2.51 0.11             1.90 0.14
40 minutos
Kress y cols. (2009) 35 4.37 0.17                         2.28 0.20
45 minutos
Farrar y cols. (1998) 38                     2.88 NR     1.91 NR
Coluzzi y cols. (2001) 40                     3.52 0.19 3.03 0.17    
Portenoy y cols. (2006) 37                 3.27 0.23         1.89 0.18
Slatkin y cols. (2007) 36                 2.86 0.18         1.43 0.13
Portenoy y cols. (2010) 41     3.21 0.22                     1.90 0.24
Rauck y cols. (2010) 43             3.01 0.13             2.30 0.17
60 minutos
Farrar y cols. (1998) 38                     3.19 NR     2.13 NR
Coluzzi y cols. (2001) 40                     4.02 0.23 3.52 0.16    
Portenoy y cols. (2006) 37                 3.96 0.23         2.26 0.21
Slatkin y cols (2007) 36                 3.21 0.20         1.55 0.14
Mercadante y cols (2009) 39 4.98 0.20                 4.73 0.18        
Kress y cols (2009) 35 4.57 0.16                         2.46 0.22
Rauck y cols (2009) 42         3.47 0.24                 2.53 0.30
Portenoy y cols (2010) 41     3.57 0.23                     2.02 0.25
Rauck y cols (2010) 43             3.30 0.13             2.41 0.18

FBTs = comprimidos bucales de fentanilo; OTFC = citrato de fentanilo oral transmucoso; FST = comprimidos sublinguales de fentanilo; NI = no indicado; PID = diferencia en intensidad del dolor; FBSF = película soluble bucal de fentanilo; INFS = spray intranasal de fentanilo; FPNS = spray intranasal de fentanilo en pectina; MSIR = sulfato de morfina de liberación inmediata.

Las entradas en cursiva corresponden a estudios que fueron identificados e incluidos en el análisis original (Vissers y cols 27 ) y en el presente análisis. Las entradas que no están en cursiva indican los nuevos estudios identificados e incluidos en el presente análisis.

Resultados del metanálisis en red 

En la  Figura. 3  se presentan los resultados de las PID relativas de todos los medicamentos frente a placebo. INFS, FPNS, FBTs y OTFC mostraron unas PID relativas frente a placebo superiores a las de todos los demás medicamentos, que se apreciaban ya a los 15 minutos de la evaluación basal; INFS fue el preparado que produjo la mayor mejoría  ( Figura 3 ). Con la excepción de MSIR, todos los medicamentos fueron más eficaces que placebo a partir de los 30 minutos tras la evaluación basal ( Figura 3 ). A los 45 minutos de la evaluación basal, MSIR pasó a ser más eficaz que el placebo ( Figura 3 ). Por lo que respecta a la PID absoluta, tan solo INFS produjo una estimación ≥ 2 a los 15 minutos de la evaluación basal ( Figura 4 ). Todos los medicamentos mostraron una PID absoluta ≥ 2 en todos los demás momentos de valoración posteriores. Dado que INFS fue el producto que mostró la máxima eficacia en comparación con placebo, se comparó la PID relativa de INFS con la de los otros medicamentos. Los resultados fueron favorables a INFS respecto a los demás medicamentos a los 15 minutos y a los 30 minutos de la evaluación basal ( Figura 5 ; disponible en jpmsjournal.com).

gr3

Fig. 3 PID de los medicamentos para el DIO en comparación con placebo. Se calcularon las PID en comparación con placebo para cada medicamento restando una estimación de referencia combinada de la PID para placebo (obtenida de un metanálisis de efectos fijos de los resultados de los ensayos controlados con placebo incluidos en el metanálisis en red). Los datos de placebo combinados permiten una estandarización entre los diversos estudios.  FBT = comprimidos bucales de fentanilo; OTFC = citrato de fentanilo oral transmucoso; FST = comprimidos sublinguales de fentanilo; DIO = dolor irruptivo oncológico; ICr = intervalo de credibilidad; PID = pain intensity difference; FBSF = película soluble bucal de fentanilo; INFS= spray intranasal de fentanilo; FPNS = spray intranasal de fentanilo en pectina;  MSIR = sulfato de morfina de liberación inmediata.

gr4

Fig. 4 Estimación de la PID absoluta, 15 minutos después de la toma de la medicación para el DIO. Se calcularon las PID15 absolutas a partir de la PID15 relativa de cada medicación para el DIO y una estimación de referencia combinada de la PID15 de placebo (obtenida mediante un metanálisis de efectos fijos de los resultados de los ensayos controlados con placebo incluidos en el análisis en red). Se incluyeron datos combinados de placebo para permitir la estandarización entre los diversos estudios. Las líneas discontinuas corresponden a la estimación de referencia combinada de la PID15 de placebo (0,91) y el umbral de relevancia clínica; una PID absoluta ≥ 2 en una escala de puntuación numérica se acepta generalmente como una mejoría clínicamente importante.29 y30 FBT = comprimidos bucales de fentanilo; OTFC = citrato de fentanilo oral transmucoso; FST = comprimidos sublinguales de fentanilo; DIO = dolor irruptivo oncológico; PID = pain intensity difference; FBSF = película soluble bucal de fentanilo; INFS = spray intranasal de fentanilo; FPNS = spray intranasal de fentanilo en pectina;  MSIR = sulfato de morfina de liberación inmediata.

Se dispuso de datos sobre las tasas de respuesta (reducción de la puntuación de ID ≥ 33% y ≥ 50%) tan solo para  INFS, FBT, FBSF y OTFC. INFS y FBT produjeron unas tasas de respuesta superiores a las de placebo a los 15 minutos de la evaluación basal  ( Tabla 3 ; disponible en jpsmjournal.com ). Al llegar a los 30 minutos tras la evaluación basal,  todos los medicamentos mostraron unas tasas de respuesta superiores a las  de placebo ( Tabla 3 ).

Por lo que respecta a la SPID0–60,  todos los medicamentos excepto MSIR mostraron una media de cambio de la ID a lo largo de 60 minutos que fue superior a la de placebo ( Tabla 4 ; disponible en jpsmjournal.com ). Según la escala Global Medication Performance evaluada por los pacientes, todos los medicamentos obtuvieron un resultado superior  a placebo ( Tabla 5 ; disponible en jpsmjournal.com ). Además, todos los medicamentos redujeron la necesidad de medicación de rescate en comparación con placebo ( Tabla 6 ; disponible en jpsmjournal.com ).

Discusión

El DIO es una manifestación frecuente del cáncer que causa desasosiego, y su tratamiento eficaz puede mejorar  enormemente la calidad de vida de los pacientes. Los resultados del presente  metanálisis en red indicaron que INFS, FPNS, FBT y  OTFC permitían una reducción de la ID superior a placebo a los 15 minutos de la evaluación basal. FST y FBSF mostraron una eficacia similar a placebo a los 15 minutos, pero fueron superiores a placebo a partir de los 30 minutos. MSIR no produjo una reducción del dolor superior a placebo durante los 30 minutos siguientes a la administración. INFS mostró también una eficacia superior a la de  todos los demás  medicamentos a los 15 y 30 minutos de la evaluación basal. Aunque los resultados a los cinco y 10 minutos de la evaluación basal no se incluyeron en el  metanálisis en red, se dispuso de datos de la  PID en estos momentos de valoración más tempranos para algunos estudios,39, 41, y43y en  otros,35 and 36pudieron  suponerse a partir de los datos disponibles. El análisis de los datos mostró que INFS era más eficaz que FBT, OTFC y FBSF pero no que FPNS a los 5 minutos. Sin embargo, los resultados deben interpretarse con precaución, ya que los datos utilizados se consideraron de  mala calidad. Seis estudios presentaban datos de  PID a los 10 minutos.35, 36, 37, 39, 42, y43El análisis indicó que INFS confirió la  mayor mejoría en la ID a los 10 minutos. Tres de los estudios no registraron datos de  PID a los cinco o 10 minutos (el primer momento de valoración fue a los 15 minutos) y,  por lo tanto, no pudieron incluirse en el análisis de estos momentos de valoración más tempranos.

Los resultados de  INFS, FBT, OTFC y MSIR respaldan los obtenidos por Vissers y cols.. 27 y están en línea con lo que  cabe prever según los datos de farmacocinética.49, 50, 51, 52, y 53Dado que muchos de los episodios de DIO alcanzan la intensidad máxima en cuestión de minutos, una característica clave de una medicación para el DIO debe ser su inicio de acción rápido. A la vista de los resultados del presente  metanálisis en red, parece que, si bien INFS, FPNS, FBT y OTFC son superiores  a placebo en el primer  periodo de valoración (a los 15 minutos de la evaluación basal), el efecto máximo es el producido por INFS. El inicio de acción lento de la morfina oral (MSIR) que se pone de manifiesto en este análisis  subraya su escasa idoneidad para el tratamiento de episodios de DIO de inicio rápido. Esto no significa que el uso de morfina no tenga un papel en el tratamiento del  DIO, sino que puede ser más útil para tratar episodios de  DIO de una duración  superior a los periodos evaluados en los estudios que se han incluido en el análisis. Además, la morfina puede ser un tratamiento útil para los episodios de DIO que tienen un inicio más gradual, o como tratamiento preventivo en el dolor  incidental volitivo o debido a una intervención. 4

En el análisis previo de Vissers y cols. 27 se evaluó la  coherencia entre la evidencia directa e indirecta mediante una repetición del análisis  a falta de datos del estudio de comparación directa de Mercadante y cols.. 39 y comparando los resultados del nuevo análisis con los del estudio de Mercadante y cols. 39 Se observó  que los resultados  eran congruentes, por lo que los resultados presentados por Vissers y cols 27 eran válidos. En un  metanálisis en red, la  coherencia solamente puede evaluarse cuando hay "bucles" de evidencia dentro de la red. Dado que el análisis actualizado de los datos no incluyó ningún nuevo bucle de evidencia ( Figura 2 ), no se volvió a evaluar la evidencia y los resultados se consideraron válidos. Además, los tiempos hasta alcanzar una PID superior respecto a placebo que se registraron para el presente análisis fueron en gran parte compatibles con los observados en los estudios individuales, lo cual respalda nuevamente la validez del método de metanálisis en red.

Un análisis previo de los criterios de alivio del dolor realizado por Farrar y cols.29 y30indicó que una PID absoluta ≥ 2 se considera una medida clínicamente relevante del alivio del dolor en el DIO, y es una forma eficaz de comparar la eficacia clínica real de  un medicamento. En el presente análisis, la  PID absoluta incluyó una estimación de referencia combinada de la  PID correspondiente al placebo obtenida  de todos los estudios controlados con placebo que se incluyeron en el  metanálisis en red; Farrar y cols.29 y30analizaron los datos de  PID de un ECA en el que se comparó  OTFC con placebo. A pesar de ligeras diferencias en la metodología utilizada, el presente análisis  demostró que solamente  INFS producía una  PID absoluta ≥ 2 a los 15 minutos de la evaluación basal. Se observó una  PID absoluta ≥ 2 para  todos los demás  medicamentos a partir de los 30 minutos tras la evaluación basal. Estos resultados resaltan que la reducción clínicamente relevante del dolor con el empleo de  INFS se produce con mayor rapidez que con  otros medicamentos para el  DIO. El tiempo transcurrido hasta alcanzar un alivio del dolor clínicamente relevante difiere del tiempo hasta el inicio de la acción porque corresponde al periodo entre el inicio del alivio del dolor (es decir, el inicio de acción) y el momento en el que el paciente percibe que este alivio del dolor es clínicamente relevante. Así pues, INFS podría considerarse el tratamiento  de elección en cuanto a rapidez de inicio y al alivio del dolor clínicamente relevante en pacientes que sufren episodios de  DIO de inicio rápido y corta duración (< 60 minutos).

Además del perfil de eficacia analgésica (inicio, potencia, duración), la elección del tratamiento debe basarse también en otras consideraciones, como el perfil de efectos secundarios, la facilidad de uso y la idoneidad/aceptabilidad para cada paciente. Sin embargo, estas consideraciones adicionales no entran dentro del ámbito de la presente publicación y constituyen una limitación en la evaluación. A pesar de las  incoherencias en la notificación de información de seguridad entre estudios, los datos de los ECA  específicos incluidos en este  metanálisis en red indican que  todos los medicamentos parecieron ser bien  tolerados, con una toxicidad local mínima, y que los acontecimientos adversos que se produjeron fueron los habituales de la administración de opioides. En el ámbito económico, se ha sugerido que los medicamentos eficaces para el DIO se traducen en posibles ahorros en los costes  sanitarios y se asocian a una  mayor calidad de vida  en pacientes con  DIO. 54

Como en cualquier  metanálisis, un punto débil del método de red es que la asignación aleatoria se realiza tan solo dentro de los ECA y no entre ellos, con lo que se introduce la posibilidad de que haya diferencias no medidas entre las poblaciones de pacientes y el diseño del estudio que podrían comportar un sesgo en los resultados.21 and 31En el presente análisis, los criterios de selección predeterminados identificaron estudios similares y, por consiguiente, no  existe un riesgo importante de sesgo en las estimaciones.

Conclusiones

A  tenor de la evidencia existente,  todos los medicamentos para el  DIO aliviaron el dolor dentro de los periodos de estudio incluidos. Los preparados de fentanilo transmucoso confirieron un nivel de alivio del dolor superior en un periodo de tiempo más corto al observado con placebo o con morfina oral.

Declaraciones y agradecimientos

El estudio fue patrocinado por Takeda Pharmaceuticals International GmbH. Giovambattista Zeppetella y Andrew Davies han recibido honorarios por labores de consultoría de Takeda Pharmaceuticals International GmbH. Andrew Davies ha recibido  fondos para investigación de Takeda Pharmaceuticals International GmbH. Indra Eijgelshoven y Jeroen P. Jansen son empleados de Mapi; Mapi ha  percibido honorarios por consultoría de Takeda Pharmaceuticals International GmbH por la generación del  metanálisis en red.

Los autores  desean expresar su agradecimiento a Carl D. Rios por su ayuda en el estudio y la elaboración del manuscrito. Mapi asesoró en cuestiones estadísticas relativas a este estudio y en la elaboración del manuscrito. Emma Court de Cambridge Medical Communication Ltd. colaboró en la edición del manuscrito.

Anexo I. Estrategia de búsqueda: Medline

 

1 Episodic OR breakthrough OR transient OR flare OR BTP OR incident OR exacerbation OR transitory OR BTCP
2 Pain
3 Cancer OR malignant OR neoplasm OR neoplasia OR tumor OR tumour
4 1 AND 2 AND 3
5 Opioid OR opioids OR opiate OR opiates OR analgesics OR analgesic OR Analgesics-Opioid#.DE.
6 Actiq OR alfentanil OR avinza OR buprenorphine OR codeine OR clonidine OR dextromethorphan OR dextromoramide OR dextropropoxyphene OR diamorphine OR dihydrocodeine OR fentora OR fentanyl OR hydromorphone OR levorphanol OR methadone OR meperidine OR meptazinol OR morphine OR OTFC OR oxymorphone OR oxycodone OR oxycontin OR pentazocine OR pethidine OR sufentanil OR remifentanil OR tramadol OR Effentora OR Abstral OR Nasalfent OR Onsolis OR Instanyl
7 5 OR 6
8 Oral OR intranasal OR nasal OR buccal OR sublingual OR transmucosal
9 7 AND 8
10 4 AND 9
11 PT = META-ANALYSIS OR PT = RANDOMIZED-CONTROLLED-TRIAL
12 Meta ADJ analysis OR randomized ADJ controlled ADJ trial OR randomised ADJ controlled ADJ trial
13 (11 OR 12) AND HUMAN = YES
14 LG = EN OR LG = GE OR LG = FR OR LG = NE OR LG = DA OR LG = SS
15 10 AND 13 AND 14
16 PT = CLINICAL-TRIAL# OR PT = META-ANALYSIS OR PT = RANDOMIZED-CONTROLLED-TRIAL OR RANDOMIZED-CONTROLLED-TRIAL.DE.
17 10 AND (16 OR 12) AND HUMAN = YES

Anexo II. Metanálisis en red

Aunque exista un aliciente para incluir todas las estrategias terapéuticas disponibles para el abordaje de un determinado estado patológico en un ECA, las estrategias terapéuticas de interés pueden variar de un país a otro o pueden haber cambiado a lo largo del tiempo a causa de la aparición de nuevas evidencias y perspectivas terapéuticas. En consecuencia, para ciertas indicaciones, el número de estrategias terapéuticas disponibles hace que en la práctica no sea viable realizar un ensayo clínico que incorpore todas las opciones disponibles. Si no hay ensayos que realicen una comparación directa de los tratamientos de interés, una comparación indirecta por medio de un metanálisis en red puede aportar evidencias útiles para seleccionar de un modo razonable la mejor opción u opciones de tratamiento. La validez de un metanálisis en red depende de los niveles de diligencia con las que se haya realizado la revisión sistemática de la literatura para asegurar lo siguiente: 1) se han identificado los ensayos relevantes, 2) la validez interna de cada ECA y 3) la ausencia de diferencias sistemáticas en las características de los estudios y de los pacientes asociadas a los efectos de los tratamientos en los distintos ensayos que comparan intervenciones diferentes (muy importante).21 y55A pesar de la limitación intrínseca derivada de la falta de asignación aleatoria entre ECA, las comparaciones indirectas de tratamientos y los metanálisis en red están ganando aceptación por parte de las agencias de asistencia sanitaria, como el Pharmaceutical Benefits Advisory Committee de Australia, la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, el National Institute for Health and Clinical Excellence del Reino Unido, el Institute for Quality and Efficiency in Health Care de Alemania y la Haute Autorité de Santé de Francia.

Para resumir los resultados de múltiples ECA diferentes que forman una red y obtener estimaciones de los efectos relativos del tratamiento para todas las posibles comparaciones emparejadas basándose en la evidencia directa, la evidencia indirecta o ambas, es necesario un método analítico que preserve la asignación aleatoria dentro de los estudios y reduzca al mínimo el sesgo derivado de la falta de aleatorización entre los distintos estudios.

Cuando se dispone de estudios AB y estudios AC aleatorizados, y si la distribución de los modificadores del efecto relativo del tratamiento es similar entre las comparaciones AB y AC, puede obtenerse una estimación indirecta no sesgada de C frente a B por medio de una comparación indirecta de los efectos relativos del tratamiento de los estudios AB y AC como se muestra en la  Figura 6 B (disponible en jpmsjournal.com ), el método de análisis tiene que combinar estimaciones de las compa-raciones directas por estimaciones de las comparaciones indirectas y se conoce como una comparación de tratamiento mixta. Dada una red de comparaciones A, B y C, las estimaciones del efecto relativo del tratamiento de C frente a B pueden expresarse como  dBC = dAC − dAB, suponiendo que no hay diferencias en los modificadores del efecto para el efecto relativo entre comparaciones indirectas. Cuando esta expresión se generaliza a cualquier red con múltiples intervenciones diferentes, se obtiene lo siguiente: dbk = dAk − dAb implica que cualquier estimación para una determinada comparación  emparejada puede expresarse  por las estimaciones de eficacia relativa de la intervención y del comparador respecto a un tratamiento de referencia global, A,  siempre que todas las intervenciones estén conectadas en una misma red. En un  metanálisis en red, estos parámetros básicos diferentes dAk (p. ej., dAB, dAC, dAD, etc.) se estiman a partir de los estudios disponibles tal como se indica en la Figura 6 (available at jpmsjournal.com ). Un modelo de metanálisis en red es una extensión del modelo de  metanálisis tradicional que consta no de uno sino de K-1 parámetros básicos, donde K es el número de tratamientos comparados. Un  metanálisis tradicional  centrado exclusivamente en estudios AB tendría un solo parámetro que reflejaría el efecto combinado:dAB. En el presente estudio, las estimaciones presentadas en la Figura 3 reflejan los parámetros básicos estimados en función de las estimaciones del efecto de los estudios individuales presentados en la Figura 2 . Dado que para cada  medicamento se obtuvo una estimación "combinada" del efecto relativo en comparación con placebo,  los medicamentos pueden compararse y pueden calcularse estimaciones  emparejadas entre  todos los medicamentos como la diferencia entre los parámetros básicos.

fx1

Figura 5. PID de INFS en comparación con otros medicamentos para el DIO. Se calcularon las PID en comparación con placebo para cada medicamento restando una estimación de referencia combinada de la PID para placebo (obtenida mediante un metanálisis de efectos fijos de los resultados de los ensayos controlados con placebo incluidos en el metanálisis en red). Los datos de placebo combinados permiten una estandarización entre los diversos estudios. FBTs = comprimidos bucales de fentanilo; OTFC = citrato de fentanilo oral transmucoso; FST = comprimidos sublinguales de fentanilo; DIO = dolor irruptivo oncológico; ICr = intervalo de credibilidad; PID = diferencia en intensidad del dolor; FBSF = película soluble bucal de fentanilo; INFS = spray intranasal de fentanilo; FPNS = spray intranasal de fentanilo en pectina; MSIR = sulfato de morfina de liberación inmediata.

fx2

Figura 6 Concepto de metanálisis en red: dAB y dAC son los parámetros básicos del modelo de metanálisis en red que se estiman basándose en los ECA disponibles. ECA = ensayos controlados y aleatorizados.

Tabla 3 Tasas de respuesta de los medicamentos para el DIO en comparación con placebo

Medicación para el DIO Odds ratio frente a placebo (ICr del 95%)
≥33% de reducción en la puntuación de ID ≥50% de reducción en la puntuación de ID
INFS (minutos)
 15 3.92 (2.88, 5.46) 3.57 (2.54, 5.19)
 30 5.35 (3.85, 7.47) 4.20 (3.05, 5.90)
 45 5.95 (4.25, 8.38) 4.50 (3.27, 6.27)
 60 6.56 (4.69, 9.31) 4.58 (3.33, 6.34)
FBSF (minutos)
 15 1.33 (0.89, 2.02) 1.02 (0.64, 1.67)
 30 1.46 (1.03, 2.08) 1.56 (1.06, 2.32)
 45 1.55 (1.10, 2.20) 1.60 (1.12, 2.31)
 60 1.93 (1.36, 2.74) 1.67 (1.18, 2.39)
FBT (minutos)
 15 2.11 (1.52, 2.96) 2.06 (1.38, 3.16)
 30 2.60 (2.04, 3.33) 2.53 (1.89, 3.42)
 45 3.68 (2.89, 4.68) 3.59 (2.78, 4.66)
 60 4.01 (3.15, 5.10) 4.11 (3.22, 5.28)
OTFC (minutos)
 15 1.16 (0.78, 1.74) 1.04 (0.68, 1.63)
 30 2.08 (1.28, 3.34) 1.60 (1.05, 2.44)
 45 3.19 (1.90, 5.34) 2.51 (1.62, 3.87)
 60 6.55 (3.63, 11.86) 4.72 (2.96, 7.53)

DIO = dolor irruptivo oncológico; ICr = intervalo de credibilidad; ID = intensidad del dolor.

Se dispuso de datos tan solo para INFS (spray intranasal de fentanilo), FBTs (comprimidos bucales de fentanilo), FBSF (película soluble bucal de fentanilo) y OTFC (citrato de fentanilo oral transmucoso).

Suma de PID a lo largo de 60 minutos (SPID 0–60) de los medicamentos para el DIO en comparación con placebo

Medicación para el DIO Efecto del tratamiento frente a placebo (ICr del 95%)
INFS 1.69 (1.32, 2.05)
FPNS 0.95 (0.42, 1.47)
FST 0.67 (0.11, 1.24)
FBSF 0.48 (0.17, 0.79)
FBT 0.94 (0.66, 1.21)
OTFC 0.83 (0.40, 1.27)
MSIR 0.42 (−0.19, 1.04)

FBTs = comprimidos bucales de fentanilo; OTFC = citrato de fentanilo oral transmucoso; FST = comprimidos sublinguales de fentanilo; DIO = dolor irruptivo oncológico; ICr = intervalo de credibilidad; PID = diferencia en intensidad del dolor; FBSF = película soluble bucal de fentanilo; INFS = spray intranasal de fentanilo; FPNS = spray intranasal de fentanilo en pectina; MSIR = sulfato de morfina de liberación inmediata.

Tabla 5 Global Medication Performance (GMP) de todos los medicamentos para el DIO en comparación con placebo

Medicación para el DIO Efecto del tratamiento frente a placebo (ICr del 95%)
INFS 0.92 (0.73, 1.12)
FPNS 0.69 (0.23, 1.14)
FST 0.50 (0.21, 0.79)
FBSF 0.50 (0.19, 0.81)
FBT 0.85 (0.53, 1.16)
OTFC 0.82 (0.58, 1.05)
MSIR 0.41 (0.11, 0.72)

FBTs = comprimidos bucales de fentanilo; OTFC = citrato de fentanilo oral transmucoso; FST = comprimidos sublinguales de fentanilo; DIO = dolor irruptivo oncológico; ICr = intervalo de credibilidad; FBSF = película soluble bucal de fentanilo; INFS = spray intranasal de fentanilo; FPNS = spray intranasal de fentanilo en pectina; MSIR = sulfato de morfina de liberación inmediata.

Tabla 6 Necesidad de medicación de rescate para todos los medicamentos para el DIO en comparación con placebo

Medicación para el DIO Odds ratio frente a placebo (ICr del 95%)
INFS 0.26 (0.19, 0.35)
FPNS 0.41 (0.26, 0.66)
FST 0.33 (0.21, 0.53)
FBSF 0.53 (0.37, 0.75)
FBT 0.29 (0.22, 0.38)
OTFC 0.26 (0.19, 0.35)

FBTs = comprimidos bucales de fentanilo; OTFC = citrato de fentanilo oral transmucoso; FST = comprimidos sublinguales de fentanilo; DIO = dolor irruptivo oncológico; ICr = intervalo de credibilidad; FBSF = película soluble bucal de fentanilo; INFS = spray intranasal de fentanilo; FPNS = spray intranasal de fentanilo en pectina.

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Filiaciones

a St. Clare Hospice, Hastingwood, Essex, United Kingdom

b St. Luke's Cancer Centre, The Royal Surrey County Hospital, Guildford, Surrey, United Kingdom

c Mapi, Houten, The Netherlands

d Mapi, Boston, Massachusetts, USA

e Tufts University School of Medicine, Boston, Massachusetts, USA

Dirigir la correspondencia a: Giovambattista Zeppetella, FRCP, St. Clare Hospice, Hastingwood Road, Hastingwood, Essex CM17 9JX, United Kingdom.

A Network Meta-Analysis of the Efficacy of Opioid Analgesics for the Management of Breakthrough Cancer Pain Episodes”, Giovambattista Zeppetella, Andrew Davies, Indra Eijgelshoven, Jeroen P. Jansen, Journal of Pain and Symptom Management, Volume 47, Issue 4, April 2014, Pages 772–785.e5

© de la traducción al español: 2014 Elsevier España, S.L.
© 2014 U.S. Cancer Pain Relief Committee. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.
 

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Esta separata digital ha sido traducida por Elsevier y distribuida por cortesía de Takeda Farmaceutica España S.A.

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