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Vildagliptina en comparación con glimepirida en la lipemia postprandial y en la resistencia a la insulina en pacientes con diabetes tipo 2

Metabolism. 2014;63:957-967

Resumen

Objetivos

Evaluar los efectos de vildagliptina en comparación con glimepirida sobre el control de la glucemia, la resistencia a la insulina y la lipemia postprandial.

Material y métodos

Un total de 167 pacientes con diabetes tipo 2, no adecuadamente controlados con metformina, fueron aleatorizados al tratamiento con vildagliptina 50 mg dos veces al día o glimepirida 2 mg tres veces al día durante 6 meses, en un ensayo clínico doble ciego y aleatorizado. Evaluamos lo siguiente: índice de masa corporal (IMC), control de la glucemia, insulina plasmática en ayunas (FPI), índice de resistencia a la insulina del modelo homeostático (HOMA-IR), proinsulina plasmática en ayunas (FPPr), glucagón, perfil lipídico, resistina, proteína transportadora de retinol-4 (RBP-4), visfatina y vaspina. Además, en el momento de la aleatorización y al final del estudio, se realizó en todos los pacientes un clamp euglucémico hiperinsulinémico para determinar el valor de M y una prueba oral de carga de lípidos.

Resultados

A pesar de que se produjo una disminución similar de la hemoglobina glucosilada, hubo un aumento del peso corporal con glimepirida + metformina y una disminución con vildagliptina + metformina. La insulina plasmática en ayunas aumentó con glimepirida + metformina, mientras que no se modificó con vildagliptina + metformina. Vildagliptina + metformina mejoró el perfil lipídico. Por lo que respecta a la sensibilidad a la insulina, vildagliptina + metformina aumentó el valor de M. Los valores de resistina, RBP-4, vaspina y visfatina se redujeron con vildagliptina + metformina, pero en la comparación de grupo a grupo, tan solo la reducción de vaspina fue estadísticamente significativa. Vildagliptina + metformina redujo la lipemia postprandial y la insulinemia en comparación con glimepirida + metformina.

Conclusión

Vildagliptina, añadida a metformina, fue más eficaz que glimepirida + metformina para reducir la resistencia a la insulina y la lipemia postprandial.

Abreviaturas: IMC, índice de masa corporal; HbA1c, hemoglobina glucosilada; FPG, glucosa plasmática en ayunas; PPG, glucosa plasmática postprandial; FPI, insulina plasmática en ayunas; Índice HOMA-IR, índice de resistencia a la insulina del modelo homeostático; FPPr, proinsulina plasmática en ayunas; cociente FPPr/FPI, cociente de proinsulina plasmática en ayunas/insulina plasmática en ayunas; CT, colesterol total; C-LDL, colesterol de lipoproteínas de baja densidad; C-HDL, colesterol de lipoproteínas de alta densidad; Tg, triglicéridos; r, resistina; RBP-4, proteína transportadora de retinol-4. .

Palabras clave: Glimepirida, Resistencia a la insulina, Carga de grasa oral, Diabetes mellitus tipo 2, Vildagliptina 

1. Introducción

La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad progresiva, caracterizada por una resistencia a la insulina (IR) creciente (ligada a la obesidad y/o la adiposidad) y un deterioro de la función de las células β como defectos  fisiopatológicos claros en el desarrollo y empeoramiento de la hiperglucemia [1] . Basándose en el conocimiento de la patogenia de la diabetes mellitus tipo 2, se han desarrollado varios tratamientos farmacológicos distintos. Concretamente, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) con potenciadores de incretina, que inhiben la degradación de las hormonas incretinas como el péptido de tipo glucagón-1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (IGP). El tratamiento con inhibidores de DPP-4 permite que las hormonas incretinas continúen siendo activas para estimular la síntesis y la secreción de insulina, al inhibir la liberación de glucagón por parte de los islotes pancreáticos [1] . Desde que la Food and Drug Administration autorizara el primer DPP-4 en 2006, se han publicado muchos estudios clínicos sobre esta clase de fármacos, tanto para sitagliptina[2], [3], y[4], como para vildagliptina[5], [6], [7], y [8]que han mostrado que los inhibidores de DPP-4 ejercen un efecto positivo de mejora del control de la glucemia, reducción de los niveles de algunas adipocitocinas y protección de la función de las células β evaluada mediante un clamp euglucémico hiperinsulinémico e hiperglucémico. Vildagliptina y otros DPP-4, además de mejorar la función de las células β, potencian también la función de las células α: inhiben la secreción inapropiada de glucagón como se pone de manifiesto tras la ingestión oral de glucosa o de una comida[9], [10], and [11], y aumentan la  secreción de insulina dando lugar a una reducción de la producción hepática de glucosa [12], [13], y[14]. Además, la reducción de la resistencia a la insulina se ha asociado a la propiedad de los inhibidores de DPP-4 de reducir la lipotoxicidad [15] . La potenciación del GLP-1 endógeno a través de la inhibición de la DPP-4 facilita, de hecho, la movilización y oxidación postprandial de los lípidos [16] . Sin embargo, no se ha realizado un estudio para valorar directamente el efecto de vildagliptina sobre el periodo postprandial. La forma más adecuada de reproducir experimentalmente el estado de la lipemia postprandial parece ser la administración de una carga de grasa oral (CGO) estandarizada a pacientes que están en ayunas [17] . Este modelo se ha aplicado ampliamente[18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], y[25], y ha mostrado que la CGO induce una respuesta inflamatoria sistémica compleja e importante que incluye un aumento de los marcadores inflamatorios, incluso antes de que se produzca un aumento significativo de los triglicéridos (Tg) [23]. Los estudios realizados han mostrado también que los nitritos/nitratos y la adiponectina se reducen significativamente, mientras que las metaloproteinasas-2 y 9 aumentan significativamente después de la administración de una CGO estandarizada en individuos sanos  [25] . Estos datos fueron confirmados también en pacientes hipertensos [24] y en pacientes con dislipidemia [18] y[19]. El objetivo del presente estudio fue evaluar los efectos de vildagliptina en comparación con glimepirida añadidas a metformina sobre el control de la glucemia, la resistencia a la insulina y la lipemia postprandial a lo largo de la realización de una prueba de CGO.

2. Material y métodos

2.1. Diseño del estudio

Este estudio aleatorizado, doble ciego y controlado se llevó a cabo en el Departamento de Medicina Interna y Terapéutica de la Universidad de Pavia (Pavia, Italia).

El protocolo del estudio fue aprobado por el comité ético de investigación clínica del centro y el ensayo se llevó a  cabo cumpliendo lo establecido en la Declaración de Helsinki y sus enmiendas.

2.2. Pacientes

Se incluyeron en el estudio 178 pacientes caucásicos con diabetes tipo 2, de edad ≥ 18 y de ambos sexos ( Tabla 1 ) aplicando los criterios de la guía de la ESC (European Society of Cardiology) y la EASD (European Association for the Study of Diabetes) [26] , y con una diabetes mellitus tipo 2 insuficientemente controlada [hemoglobina glucosilada (HbA1c) de entre 7,0% y 9,0%] que estaban siendo tratados con metformina a la dosis máxima tolerada.

Tabla 1 Características de los pacientes en el periodo de preinclusión y en el momento de la aleatorización.

  Preinclusión Aleatorización 
N 178 167
Sexo (M/F) 86/92 82/85
Edad (años) 59.2 ± 10.3 58.1 ± 9.4
Tabaquismo (M/F) 22/19 21/17
Tiempo de evolución de la diabetes (meses) 7.1 ± 4.3 6.7 ± 4.1
Altura (m) 1.67 ± 0.06 1.66 ± 0.05
Peso (kg) 77.0 ± 6.2 76.6 ± 6.1
IMC (kg/m2) 27.6 ± 1.4 27.8 ± 1.5
HbA1c (%) 8.0 ± 0.9 7.8 ± 0.8
FPG (mg/dl) 143 ± 19 139 ± 17
PPG (mg/dl) 186 ± 25 180 ± 22
FPI (μU/ml) 19.2 ± 4.7 18.8 ± 4.2
HOMA-IR 6.83 ± 2.48 6.50 ± 2.31
FPPr (pmol/l) 39.3 ± 28.2 39.1 ± 28.0
FPPr/FPI ratio 0.341 ± 1.27 0.347 ± 1.29
Glucagón (pmol/l) 59.3 ± 9.1 58.2 ± 8.7
CT (mg/dl) 194.6 ± 26.4 192.8 ± 23.2
C-LDL (mg/dl) 123.3 ± 15.8 122.4 ± 14.9
C-HDL (mg/dl) 42.8 ± 6.1 42.5 ± 6.0
Tg (mg/dl) 142.3 ± 48.7 139.5 ± 45.8
r (ng/ml) 7.2 ± 2.6 7.1 ± 2.5
RBP-4 (μg/ml) 63.8 ± 20.2 62.4 ± 19.1
Vaspina (ng/ml) 1.2 ± 1.0 1.1 ± 0.9
Visfatina (ng/ml) 33.8 ± 20.4 32.7 ± 19.5

Los datos corresponden a medias  ± SD.

IMC: índice de masa corporal; HbA1c: hemoglobina glucosilada; FPG: glucosa plasmática en ayunas; PPG: glucosa plasmática postprandial; FPI: insulina plasmática en ayunas; índice HOMA-IR: índice de resistencia a la insulina del modelo homeostático; FPPr: proinsulina plasmática en ayunas; cociente FPPr/FPI: cociente proinsulina plasmática en ayunas/insulina plasmática en ayunas; CT: colesterol total; C-LDL: colesterol de lipoproteínas de baja densidad; C-HDL: colesterol de lipoproteínas de alta densidad; Tg: triglicéridos; r: resistina; RBP-4: proteína transportadora de retinol-4.

Los investigadores contactaron personalmente o por teléfono con los pacientes apropiados, identificados mediante una revisión de las historias clínicas y/o los registros informatizados.

Se excluyó del estudio a los pacientes con antecedentes de cetoacidosis o que presentaban una retinopatía, nefropatía o neuropatía diabéticas inestables o rápidamente progresivas; deterioro de la función hepática (definido como un nivel plasmático de aminotransferasas y/o gamma-glutamiltransferasa por encima del límite superior de la normalidad [LSN] para la edad y el sexo), deterioro de la función renal (definido como un nivel de creatinina sérica por encima del LSN para edad y sexo) o anemia grave. Los pacientes en tratamiento con estatinas o fármacos con efecto sobre el perfil lipídico fueron excluidos también con objeto de evitar una interferencia en la CGO. Los pacientes no podían iniciar un tratamiento con estatinas o fármacos que influyeran en el perfil lipídico durante todo el periodo del estudio. Los pacientes con una enfermedad cardiovascular (ECV) grave (por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva de clase I-IV de la New York Heart Association o antecedentes de infarto de miocardio o ictus) o trastornos cardiovasculares en los 6 meses previos a la inclusión en el estudio fueron excluidos también. Tampoco se aceptó la inclusión de pacientes con antecedentes de pancreatitis. Asimismo, se excluyó del estudio a las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia y a las que tenían potencial fértil y no tomaban precauciones anticonceptivas adecuadas. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito para participar.

2.3. Tratamientos

Después de un periodo de preinclusión de un mes durante el cual se mantuvo estable la dosis de metformina, se asignó a los pacientes el empleo, como tratamiento añadido al de metformina, de vildagliptina 50 mg dos veces al día o glimepirida 2 mg tres veces al día durante 6 meses. Dado que vildagliptina puede administrarse tan solo dos veces al día, se administró también un tercer comprimido simulado en el grupo de vildagliptina con objeto de mantener el diseño doble ciego del estudio. Los comprimidos de vildagliptina, glimepirida y simulados proporcionados fueron comprimidos blancos, opacos, idénticos, entregados en recipientes con un código para asegurar el diseño ciego durante el estudio. La asignación aleatoria se realizó mediante la extracción de sobres que contenían los códigos de aleatorización preparados por un estadístico. Se proporcionó una copia del código únicamente a la persona responsable de realizar el análisis estadístico. El código solamente se abrió tras el bloqueo de la base de datos, pero podía revelarse para un sujeto concreto en caso de emergencia. El cumplimiento de la medicación se evaluó mediante el recuento del número de comprimidos devueltos en las visitas clínicas especificadas. En la situación basal, pesamos a los participantes y les entregamos un recipiente que contenía la cantidad de medicación del estudio correspondiente a un mínimo de 100 días. A lo largo de todo el estudio, indicamos a los pacientes que tomaran la primera dosis de la nueva medicación el día siguiente al que recibían la medicación en estudio. Al mismo tiempo, se recuperó toda la medicación no utilizada, con objeto de realizar su recuento. Todas las medicaciones se proporcionaron gratuitamente.

2.4. Dieta y ejercicio

Los participantes iniciaron una dieta de energía controlada (déficit diario de cerca de 600 kcal) basado en las recomendaciones de la American Heart Association (AHA) [27] que incluía un 50% de calorías procedentes de hidratos de carbono, un 30% procedentes de grasas (6% de grasa saturadas) y un 20% procedentes de proteínas, con un contenido máximo de colesterol de 300 mg/día y 35 g/día de fibra. Los pacientes no recibieron tratamiento con preparados de vitaminas o minerales durante el estudio.

Se les proporcionó un asesoramiento estándar respecto a la dieta por parte de un dietista y/o un médico especialista. El dietista y/o el médico especialista les dieron de forma periódica instrucciones sobre los métodos de registro del consumo alimentario, como parte de un programa de modificación de la conducta y luego utilizaron los diarios de consumo de alimentos de los participantes para darles consejo. Se recomendó a los participantes que aumentaran su grado de actividad física caminando a un ritmo vivo, durante 20 a 30 minutos, de 3 a 5 veces por semana, o yendo en bicicleta. Los cambios recomendados de la actividad física a lo largo de todo el estudio se evaluaron en cada visita con el empleo de un diario de actividad de los participantes.

2.5. Evaluaciones

Antes del inicio del estudio, se realizaron en todos los pacientes las evaluaciones de selección inicial que incluyeron una anamnesis, exploración física, determinación de las constantes vitales y un electrocardiograma de 12 derivaciones. En la situación basal, en el momento de la aleatorización, y después de 3 y 6 meses determinamos los siguientes parámetros: índice de masa corporal (IMC), HbA1c, glucosa plasmática en ayunas (FPG), glucosa plasmática postprandial (PPG), insulina plasmática en ayunas (FPI), índice de resistencia a la insulina del modelo homeostático (HOMA-IR), proinsulina plasmática en ayunas (FPPr), cociente de proinsulina plasmática en ayunas/insulina plasmática en ayunas (cociente FPPr/FPI), glucagón, colesterol total (TC), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL), Tg, resistina, proteína transportadora de retinol-4 (RBP-4), visfatina y vaspina. Además, en el momento de la aleatorización y al final del estudio, se realizó en todos los pacientes un clamp euglucémico hiperinsulinémico para determinar el valor de M,  así como una CGO (Fig. 1 ).

gr1

Figura 1 Diseño del estudio.

Con objeto de evaluar la tolerabilidad, se registraron todos los acontecimientos adversos. Todos los parámetros plasmáticos se determinaron después de una noche en ayunas de 12 horas, con la excepción de la PPG, que se determinó 2 horas después de una comida estandarizada. Se obtuvieron muestras de sangre venosa de todos los  pacientes entre las 08:00 y las 09:00. Utilizamos el plasma obtenido con la adición de Na2-EDTA a concentración de 1 mg/ml, y centrifugamos a 3000 g durante 15 min a 4 °C. Inmediatamente después de la centrifugación, se congelaron las muestras de plasma y se conservaron a − 80 °C durante no más de 3 meses. Todas las determinaciones se realizaron en un laboratorio central.

El índice de masa corporal se calculó mediante el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros. El nivel de hemoglobina glucosilada se determinó con un método de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) (DIAMAT, Bio-Ded, Hercules, CA, EE.UU.; valores normales 4,2%–6,2%), con unos coeficientes de variación (CV) intraensayo e interensayos de < 2% [28] . El análisis de la glucosa plasmática se realizó con el método de la glucosa oxidasa (GOD/PAP, Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania), con valores de CV intraensayo e interensayos de < 2% [29] . El análisis de la insulina plasmática se realizó con el radioinmunoensayo (RIA) Phadiaseph Insulin (Pharmacia, Uppsala, Suecia) utilizando un segundo anticuerpo para separar la 125 I-insulina libre de la ligada al anticuerpo (CV intraensayo e interensayos: 4,6% y 7,3%, respectivamente) [30] .

La HOMA-IR se calculó mediante el producto de los niveles basales de glucosa (mmol/L) e insulina (μU/ml) dividido por 22,5[31] y[32].

Los niveles de colesterol total y de Tg se determinaron con el empleo de técnicas completamente enzimáticas[33] y[34]en un analizador de bioquímica clínica  (HITACHI 737; Hitachi, Tokio, Japón); los CV intraensayo  e interensayos fueron de 1,0 y 2,1 para la determinación del CT, y de 0,9 y 2,4 para la determinación del Tg, respectivamente. La concentración de colesterol de lipoproteínas de alta densidad se determinó tras la precipitación de las lipoproteínas plasmáticas con contenido de apo B con ácido fosfotúngstico [35] y los CV intraensayo e interensayos fueron de 1,0 y 1,9, respectivamente; La concentración de C-LDL se calculó con la fórmula de Friedewald [36] .

La proinsulina se determinó con el empleo de un ensayo inmunosorbente ligado a enzimas (ELISA) (Mercodia, Uppsala, Suecia). Los CV intraensayo e interensayos fueron del 2,4% y 8,9%, respectivamente[37] .

Las concentraciones de glucagón pancreático se determinaron el empleo del anticuerpo porcino 4305 en plasma con extracción en etanol. El límite de detección fue de menos de 1 pmol/L. Los CV intraensayo e interensayos fueron del 6,7% y 16%, respectivamente [38] .

El valor de resistina se determinó con un kit de ELISA comercializado (BioVendor Laboratory Medicine, Brno, República Checa). El CV intraensayo fue del 3,4% y el CV interensayos fue del 6,9%, respectivamente [39] .

La proteína transportadora de retinol-4 se determinó con el empleo de un kit de  inmunoensayo enzimático (EIA) de RBP-4 (Human) (Phoenix Pharmaceuticals, Burlingame, CA, EE.UU.). Los CV intraensayo e interensayos fueron de menos del 5,0% y menos del 14,0%, respectivamente [40] .

La vaspina se determinó con el empleo de kits de ELISA bilaterales comerciales (Adipogen, Seúl, Corea); los coeficientes de variación intraensayo e interensayos fueron del 1,74% y del 8,32%, respectivamente [41] .

Los niveles de visfatina se determinaron con un kit de EIA de Phoenix Pharmaceuticals. Los CV intraensayo e interensayos fueron de menos del 10% y menos del 14%, respectivamente [42] .

2.6. Técnica del clamp de glucosa

La sensibilidad a la insulina (valor M) se evaluó con el uso del clamp euglucémico e hiperinsulinémico, según la técnica de De Fronzo y cols. [43] . A las 9 a.m., después de que los sujetos hubieran permanecido en ayunas durante una noche a lo largo de 12 horas, se colocó un catéter intravenoso (cánula de polietileno de 18 g, Venflon, Viggo, Helsingborg, Suecia) en una vena antecubital para la infusión de insulina y de glucosa el 20%. Se colocó un segundo catéter de forma retrógrada en una vena de la muñeca. Se calentó la mano (alrededor de 70 °C) en una caja termorregulada con la finalidad de arterializar la sangre venosa en un periodo de 20 a 40 min [44] . Se determinó la glucosa plasmática a intervalos de 5–10 min durante el clamp. Se administró una infusión de cebado de 10 min de insulina (Humulin R, Lilly Corporate, Indianapolis, Indiana, EE.UU.) a un ritmo de 1 mU por minuto por kilogramo durante dos horas, a lo largo de las cuales la concentración de glucosa se mantuvo constante en el valor basal (95 mg/dl) mediante el empleo de una infusión variable de glucosa exógena. La cantidad de glucosa necesaria para mantener la isoglucemia es igual a la utilización corporal total de glucosa, siempre que la producción endógena de glucosa sea prácticamente inexistente. Durante la infusión de insulina, se mantuvieron los niveles de glucemia en ayunas normales mediante un ajuste de la infusión de suero glucosado al 20%. El valor de M [cantidad de glucosa infundida, es decir, disposición de glucosa corporal total, expresada en μmol por minuto por kilogramo de peso corporal (μmol/min/kg)] se calculó como la media para cada intervalo de 20 min durante los últimos 60 min del clamp.

2.7. Prueba de carga de grasa oral

La carga de grasa se administró entre las 08:00 y las 09:00 h después a un periodo en ayunas de 12 horas y una abstención de consumo de alcohol durante 3 días. Se indicó también a los participantes que se abstuvieran de realizar ejercicio intenso durante los días previos. La bebida utilizada para la prueba consistió en 350 ml de nata para montar (35% de grasa), dos cucharadas de jarabe con aroma de chocolate, una cucharada de azúcar granulado y una cucharada de leche sin grasa en polvo instantánea. Este volumen contenía 1147 kcal, de las que un 12% procedían de proteínas, un 20% procedían de hidratos de carbono y un 68% procedían de grasas. Contenía 472 mg de colesterol y tenía un cociente de grasas poliinsaturadas/saturadas de 0,06. Se dio a los participantes una comida ajustada según el peso (1 g de grasa por kg de peso corporal) con una cantidad final de aproximadamente 400 ml de la mezcla. La mezcla de carga de grasa se tomó en un periodo de tiempo de 10 min. Después de la ingestión de la carga de grasa, los participantes solo fueron autorizados a beber agua durante las 12 horas siguientes. Se extrajeron muestras de sangre antes de la carga de grasa y a las 3, 6, 9 y 12 h de la misma. Los participantes debían permanecer sentados en la sala de recepción del hospital: tan solo podían caminar de manera estándar dentro del perímetro del hospital.

2.8. Análisis estadístico

Se llevó a cabo un análisis por intención de tratar en los pacientes que habían recibido ≥ 1 dosis de la medicación en estudio y para los que se dispuso de una observación posterior de la eficacia. Se incluyó a los pacientes en el análisis de la tolerabilidad si habían recibido ≥ 1 dosis de la medicación en estudio y se disponía de una observación posterior respecto a la tolerabilidad. Considerando clínicamente significativa una diferencia de al menos un 10% en comparación con el valor basal y un error α de 0,05, el tamaño muestral real fue adecuado para obtener una potencia estadística superior a 0,80 para todas las variables evaluadas. Las variables continuas se analizaron con un análisis de la varianza (ANOVA) de medidas repetidas de dos vías, con objeto de evaluar las diferencias globales en las respuestas postprandiales. Se calculó el incremento del área bajo la curva (AUC) mediante el aumento de la respuesta por encima del valor basal menos toda reducción por debajo del valor basal, aplicando la regla trapezoidal. Se utilizaron también pruebas no paramétricas en el análisis estadístico de los datos, ya que algunos de ellos no tenían una distribución normal (prueba de Kolmogorov–Smirnov). Las variables de resultados que mostraban una distribución asimétrica se transformaron a una escala logarítmica antes de aplicar las pruebas estadísticas. Se introdujo un ajuste en los efectos de la intervención respecto a otros posibles factores de confusión (sexo, tabaquismo) utilizando un análisis de covarianza (ANCOVA). Se utilizó también un ANOVA para evaluar la significación dentro de cada grupo y de las diferencias entre los grupos. Se determinó la significación estadística de los efectos independientes observados para los tratamientos sobre las demás variables utilizando un ANCOVA y tomando el nivel basal de cada parámetro como covariable.

Se utilizaron también pruebas para datos apareados: una prueba de t para una sola muestra para comparar los valores obtenidos antes y después de la administración del tratamiento, y pruebas de t de dos muestras para comparar el cambio (final menos basal) de un determinado parámetro entre los dos grupos. El análisis estadístico de los datos se llevó a cabo con el empleo del programa Statistical Package for Social Sciences versión 14.0 (SPSS, Chicago, Illinois, EEUU) [45] . Los datos se presentan en forma de media ± desviación estándar (DE). Para todos los análisis estadísticos, se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.

3. Resultados

3.1. Muestra del caso

Se incluyeron en el estudio 178 pacientes, de los que 167 fueron incluidos en la aleatorización. Un total de 81 pacientes fueron asignados aleatoriamente a glimepirida + metformina y 86 a vildagliptina + metformina. Once pacientes del grupo de glimepirida (4 varones y 7 mujeres) y tres pacientes del grupo de vildagliptina (3 mujeres) no completaron el estudio y las razones de su retirada prematura fueron las siguientes: hipoglucemia (1 varón y 2 mujeres a los 3 meses y 2 varones y 3 mujeres a los 6 meses en el grupo de glimepirida), retirada del consentimiento informado (1 mujer a los 3 meses en el grupo de glimepirida y 1 mujer a los 6 meses en el grupo de vildagliptina), y pérdida del seguimiento (1 varón y 1 mujer a los 6 meses con glimepirida, 2 mujeres a los 6 meses en el grupo de vildagliptina). Las características de la población de pacientes en la situación basal se indican en la Tabla 1 .

3.2. Peso corporal e IMC

Observamos un aumento del peso corporal después de 6 meses de tratamiento con glimepirida + metformina en comparación con la situación basal (p < 0,05), y una disminución del peso corporal con vildagliptina + metformina, en comparación con la situación basal y con glimepirida + metformina (p < 0,05 en ambos casos). Hubo una disminución del IMC al final del estudio con vildagliptina + metformina en comparación tanto con el valor basal como con el empleo de glimepirida + metformina (p < 0,05 en ambos casos) (Table 2 yTable 3).

Tabla 2 Características de los pacientes en el momento de la aleatorización.

  Glimepirida + metformina Vildagliptina + metformina
N 81 86
Sexo (M/F) 40/41 42/44
Edad (años) 57.2 ± 9.0 59.8 ± 9.9
Tabaquismo (M/F) 12/11 14/11
Tiempo de evolución de la diabetes (meses) 6.8 ± 3.6 6.9 ± 4.7
Altura (m) 1.66 ± 0.05 1.66 ± 0.05
Peso (kg) 77.0 ± 6.3 77.8 ± 6.9
IMC (kg/m2) 27.6 ± 1.3 27.9 ± 1.6
HbA1c (%) 7.7 ± 0.7 7.9 ± 0.9
FPG (mg/dl) 138 ± 16 140 ± 18
PPG (mg/dl) 179 ± 21 181 ± 24
FPI (μU/ml) 18.5 ± 4.0 19.1 ± 4.4
HOMA-IR 6.35 ± 2.23 6.66 ± 2.42
FPPr (μU/ml) 5.57 ± 3.94 5.87 ± 4.35
Cociente FPPr/FPI 0.301 ± 1.23 0.307 ± 1.33
Glucagón (pmol/l) 57.1 ± 8.1 59.6 ± 9.7
Valor M (μmol min− 1 kg− 1) 5.1 ± 2.5 5.3 ± 2.8
CT (mg/dl) 191.3 ± 22.6 193.9 ± 25.1
C-LDL  (mg/dl) 121.2 ± 14.1 123.7 ± 15.9
C-HDL (mg/dl) 41.2 ± 5.6 43.4 ± 6.4
Tg (mg/dl) 144.7 ± 50.2 135.8 ± 40.9
r (ng/ml) 7.0 ± 2.3 7.2 ± 2.6
RBP-4 (μg/ml) 60.2 ± 18.3 64.7 ± 21.9
Vaspina (ng/ml) 1.0 ± 0.7 1.2 ± 1.0
Visfatina (ng/ml) 30.4 ± 18.2 34.8 ± 21.9

Los datos corresponden a medias ± DE; Valor de p sin significación estadística.

IMC: índice de masa corporal; HbA1c: hemoglobina glucosilada; FPG: glucosa plasmática en ayunas; PPG: glucosa plasmática postprandial; FPI: insulina plasmática en ayunas; índice HOMA-IR: índice de resistencia a la insulina del modelo homeostático; FPPr: proinsulina plasmática en ayunas; cociente FPPr/FPI: cociente proinsulina plasmática en ayunas/insulina plasmática en ayunas; CT: colesterol total; C-LDL: colesterol de lipoproteínas de baja densidad; C-HDL: colesterol de lipoproteínas de alta densidad; Tg: triglicéridos; r: resistina; RBP-4: proteína transportadora de retinol-4.

Tabla 3 Datos de los pacientes durante el estudio en los grupos de glimepirida + metformina y de vildagliptina + metformina.

  Glimepirida + metformina Vildagliptin + metformin  
3 meses 6 meses Δ respecto al valor basal 3 meses 6 meses Δ respecto al valor basal p frente a glimepirida
N 77 70   85 83    
Sexo (M/F) 39/38 36/34   42/43 42/41    
Tabaquismo (M/F) 10/11 9/11   13/11 13/11    
Peso (kg) 77.8 ± 6.7 78.2 ± 6.9* + 1.2 77.2 ± 6.4 76.3 ± 6.0* − 1.5 0.041
IMC (kg/m2) 27.9 ± 1.6 28.0 ± 1.7 + 0.4 27.7 ± 1.4 27.4 ± 1.2* − 0.5 0.046
HbA1c (%) 7.1 ± 0.5* 6.7 ± 0.3** − 1.0 7.4 ± 0.6* 6.9 ± 0.4** − 1.0 0.081
FPG (mg/dl) 130 ± 11* 124 ± 8** − 14 133 ± 14* 127 ± 10** − 13 0.083
PPG (mg/dl) 168 ± 16* 159 ± 13** − 20 172 ± 18* 164 ± 15** − 17 0.073
FPI (μU/ml) 19.9 ± 4.8 20.1 ± 5.2* + 1.6 18.7 ± 4.2 18.4 ± 3.9 − 0.7 0.035
HOMA-IR 6.44 ± 2.37 6.82 ± 2.59* + 0.47 6.19 ± 2.05 5.81 ± 1.84* − 0.85 0.047
FPPr (μU/ml) 4.56 ± 3.22 4.10 ± 2.89* − 1.47 5.05 ± 3.71 4.45 ± 3.11* − 1.42 0.053
Cociente FPPr/FPI  0.229 ± 1.03 0.203 ± 1.07* − 0.098 0.270 ± 1.19 0.241 ± 1.09* − 0.066 0.086
Glucagón (pmol/l) 53.9 ± 7.4 50.2 ± 6.3 − 6.9 51.8 ± 6.8 47.1 ± 5.2* − 12.5 0.059
Valor M (μmol min− 1 kg− 1) 5.5 ± 3.0 5.7 ± 3.3 + 0.6 5.8 ± 3.5 6.3 ± 3.9* + 1.0 0.039
CT (mg/dl) 190.5 ± 21.7 188.7 ± 20.1 − 2.6 185.1 ± 18.3 179.6 ± 16.9* − 14.3 0.048
C-LDL (mg/dl) 119.9 ± 13.4 120.0 ± 13.8 − 1.2 115.4 ± 11.7 109.9 ± 10.1* − 13.8 0.044
C-HDL (mg/dl) 42.9 ± 6.2 43.2 ± 6.3 + 2.0 45.1 ± 6.9 46.4 ± 7.2 + 3.0 0.091
Tg (mg/dl) 138.1 ± 43.7 127.3 ± 26.4 − 17.4 122.9 ± 21.7 116.6 ± 20.1* − 19.2 0.043
r (ng/ml) 6.8 ± 2.2 6.6 ± 2.1 − 0.4 6.8 ± 2.2 6.2 ± 1.7* − 1.0 0.082
RBP-4 (μg/ml) 58.1 ± 17.3 57.4 ± 17.1 − 2.8 56.3 ± 16.6 50.2 ± 14.6* − 14.5 0.078
Vaspina (ng/ml) 1.0 ± 0.7 0.9 ± 0.6 − 0.1 0.9 ± 0.6 0.6 ± 0.4* − 0.6 0.044
Visfatina (ng/ml) 28.4 ± 17.3 27.6 ± 17.0 − 2.8 29.5 ± 18.6 23.8 ± 16.2* − 11 0.067

Los datos corresponden a medias ± DE.

*p < 0.05 frente al valor basal; **p  < 0,01 frente al valor basal.

IMC: índice de masa corporal; HbA1c: hemoglobina glucosilada; FPG: glucosa plasmática en ayunas; PPG: glucosa plasmática postprandial; FPI: insulina plasmática en ayunas; índice HOMA-IR: índice de resistencia a la insulina del modelo homeostático; FPPr: proinsulina plasmática en ayunas; cociente FPPr/FPI: cociente proinsulina plasmática en ayunas/insulina plasmática en ayunas; CT: colesterol total; C-LDL: colesterol de lipoproteínas de baja densidad; C-HDL: colesterol de lipoproteínas de alta densidad; Tg: triglicéridos; r: resistina; RBP-4: proteína transportadora de retinol-4.

3.3. Control de la glucemia

Registramos una disminución similar de los valores de HbA1c, FPG y PPG con glimepirida + metformina y con vildagliptina + metformina después de 3 (p < 0,05) y de 6 meses (p < 0,01), sin que hubiera diferencias entre los grupos (Table 2 yTable 3).

3.4. Perfil lipídico

No hubo variaciones en el perfil lipídico con glimepirida + metformina, mientras que se observó  una disminución de CT, C-LDL y Tg después de 6 meses de uso de vildagliptina + metformina, en comparación tanto con la situación basal como con glimepirida + metformina (p < 0,05 en ambos casos). No se observaron cambios del C-HDL (Table 2 and Table 3).

3.5. Resistencia a la insulina y parámetros de la función de las células β

La insulina plasmática en ayunas aumentó después de 6 meses con glimepirida + metformina (p < 0,05), mientras que no se modificó con vildagliptina + metformina. La insulina plasmática en ayunas obtenida con vildagliptina + metformina fue inferior a la observada con glimepirida + metformina al final del estudio. Registramos un aumento de la HOMA-IR con glimepirida + metformina después de 6 meses, y una disminución con vildagliptina + metformina en comparación con la situación basal y también en comparación con glimepirida + metformina (p < 0,05 en ambos casos). La FPPr se redujo con ambos tratamientos (p  < 0,05 frente al valor inicial en ambos casos). El cociente FPPr/FPI se redujo con ambos tratamientos de una forma similar (Table 2 yTable 3).

El nivel de glucagón se redujo después de 6 meses de tratamiento con vildagliptina + metformina, aun cuando no se registraron diferencias en la comparación de un grupo con el otro. Por lo que respecta al valor de M, hubo en cambio un aumento al final del estudio en el grupo de vildagliptina + metformina, y la diferencia fue significativa en la comparación con el valor basal y con el grupo de glimepirida + metformina (p < 0,05 en ambos grupos) (Table 2 yTable 3).

3.6. Adipocitocinas

No se observaron variaciones en los valores de resistina, RBP-4, vaspina o visfatina registrados con glimepirida + metformina, mientras que todos estos parámetros disminuyeron con vildagliptina + metformina en comparación con el valor basal (p < 0,05 en todos los casos). En la comparación de un grupo con el otro, tan solo la reducción de la vaspina fue estadísticamente significativa (Table 2 yTable 3).

3.7. CGO

La variación de los diversos parámetros durante la CGO se describe en las Fig 2, Fig 3, Fig 4, yFig 5.

gr2

Figura 2 Variaciones de los parámetros durante la CGO en el grupo de glimepirida en el momento de la aleatorización y al final del estudio.*p  < 0,05 frente a la CGO basal; **p  < 0,01 frente a la CGO basal; £p < 0,05 frente al momento 0; §p < 0,01 frente al momento 0.

gr3

Figura 3 Variaciones de los parámetros durante la CGO en el grupo de vildagliptina en el momento de la aleatorización y al final del estudio.*p < 0,05 frente a la CGO en la aleatorización; **p < 0,01 frente a la CGO en la aleatorización; £p < 0,05 frente al momento 0; §p < 0,01 frente al momento 0; ^p < 0,05 frente a glimepirida.

gr4

Figura 4 Variaciones de los parámetros durante la CGO en el grupo de glimepirida en el momento de la aleatorización y al final del estudio.£p < 0,05 frente al momento 0; §p < 0,01 frente al momento 0.

gr5

Figura 5 Variaciones de los parámetros durante la CGO en el grupo de vildagliptina en el momento de la aleatorización y al final del estudio.*p < 0,05 frente a la CGO en la aleatorización; **p < 0,01 frente a la CGO en la aleatorización; £p < 0,05 frente al momento 0; §p < 0,01 frente al momento 0; ^p < 0,05 frente a glimepirida.

4. Discusión

En nuestro estudio registramos una mejoría similar de la HbA1c, la FPG y la PGG con vildagliptina + metformina y con glimepirida + metformina. Esto concordaba con una revisión publicada anteriormente de varios estudios en los que se incluyó el uso de vildagliptina y glimepirida [46] : Jeon describió una reducción de la HbA1c comparable con los distintos tratamientos, con una media ± desviación estándar del cambio entre el valor basal y la semana 32 de − 0,94% ± 1,15% en el grupo de vildagliptina y − 1,00% ± 1,32% en el grupo de glimepirida. Esto es también similar a lo descrito por Arjona Ferreira y cols. [47] con sitagliptina en comparación con glipizida: sitagliptina y glipizida mostraron una eficacia similar en cuanto a la reducción de la HbA1c. Sitagliptina fue generalmente bien tolerada, con un riesgo de hipoglucemia inferior y una pérdida de peso en vez de aumento de peso, en comparación con glipizida; esto iba en la misma línea que lo descrito con vildagliptina en nuestro estudio. Por lo que respecta a los efectos sobre los niveles de glucagón y los parámetros de la insulina, registramos una reducción de las concentraciones de glucagón, una ausencia de variaciones en la FPI y un aumento del valor de M con vildagliptina + metformina, y no hubo variaciones del glucagón y se observó un aumento de la FPI con glimepirida + metformina, en consonancia con lo descrito por He y cols. [48] . Estos autores observaron que el tratamiento con vildagliptina daba lugar a una disminución significativa de los niveles de glucagón, sin producir efecto alguno en los niveles de insulina ni de péptido C, mientras que glimepirida producía un aumento estadísticamente significativo de los niveles de FPI, HOMA-IR y péptido C, pero no influía en las concentraciones de glucagón. Sin embargo, al considerar los resultados obtenidos en el HOMA-IR, debemos tener en cuenta que la metodología HOMA se basa en un bucle de retroalimentación de glucemia-insulina y, por tanto, no es un indicador fiable por sí solo, debido al efecto de glimepirida de elevar los niveles de insulina. En cambio, el valor de M es mucho más fiable. El aumento del valor de M es un índice de la mejora de la sensibilidad a la insulina, como la reducción del cociente FPPr/FPI, y ambos sugieren una acción protectora de vildagliptina sobre las células β. De hecho, una elevación del cociente de proinsulina respecto a insulina se considera un marcador temprano de la disfunción de las células de los islotes debido a una liberación desproporcionada de proinsulina por parte de las células β [49] . Por lo que respecta a los efectos sobre el perfil lipídico, vildagliptina redujo significativamente los niveles de TC, C-LDL y Tg, mientras que glimepirida no influyó en esos valores. Los efectos positivos de vildagliptina sobre el perfil lipídico  han sido descritos ya por Rosenstock y cols. [50] que observaron reducciones estadísticamente significativas de los niveles de TC, C-LDL y C-no-HDL con vildagliptina en comparación con rosiglitazona. Los efectos positivos de los inhibidores de DPP-4 sobre el perfil lipídico se han registrado también con sitagliptina, después de 2 años de tratamiento, lo cual sugiere que se trata de un efecto de clase [51] .

Por lo que respecta a las variaciones de los parámetros durante la CGO, registramos un mejor efecto de vildagliptina en comparación con glimepirida respecto a la insulinemia y la lipemia postprandial. Hay varios mecanismos posibles, a través de los cuales vildagliptina podría haber mejorado la lipemia postprandial, aunque en todos ellos podría subyacer un aumento del GLP-1 [52] , y/o el GIP [53] activos. Lo más sencillo sería que la influencia de vildagliptina en la lipemia postprandial reflejara cambios mediados por incretinas en la secreción de hormonas pancreáticas, una mejora del estado metabólico y una reducción de la resistencia a la insulina secundaria a la mejora de la función de los islotes, los efectos mediados por incretinas para retardar el vaciado gástrico, o efectos directos del GLP-1 y/o el GIP sobre el metabolismo de las lipoproteínas.

Por lo que respecta a los acontecimientos adversos, la hipoglucemia se registró con mayor frecuencia con glimepirida más metformina, lo cual concuerda nuevamente con lo descrito por Jeon [46] que observó una incidencia global de hipoglucemia 10 veces superior en los pacientes tratados con la combinación de glimepirida–metformina.

5. Puntos fuertes y débiles

Naturalmente, nuestro estudio tiene ciertas limitaciones: por ejemplo la duración breve del estudio; además, no evaluamos si los efectos beneficiosos de vildagliptina se mantenían tras el cese del tratamiento. Otra limitación es que evaluamos un número limitado de adipocitocinas, y nos centramos tan solo en algunas de ellas.

Sin embargo, nuestro estudio ha sido el primero en evaluar los efectos de vildagliptina sobre el perfil lipídico y la hiperlipidemia postprandial.

6. Conclusiones

A pesar de tener un efecto similar sobre el control de la glucemia, la adición de vildagliptina a metformina fue más eficaz que el empleo de glimepirida más metformina para reducir la resistencia a la insulina, mejorar la función de las células β y reducir la lipemia postprandial.

Mensaje a recordar

La hiperlipidemia postprandial es un factor de riesgo independiente e importante para la enfermedad cardiovascular debido al aumento de expresión de las moléculas de adhesión a causa de la lesión endotelial. Al añadirla a metformina, vildagliptina resultó más eficaz que glimepirida para reducir los picos de diversos marcadores inflamatorios tras una carga de grasa oral.

Autoría

Diseño y realización del estudio: Giuseppe Derosa y Pamela Maffioli; obtención de los datos: todos los autores; interpretación  de los datos y redacción del manuscrito: Giuseppe Derosa, Pamela Maffioli. Todos los autores han revisado el manuscrito y están de acuerdo con su contenido.

Agradecimientos

Los autores no tienen ninguna otra filiación ni interés económico relevante con ninguna organización o entidad con un interés o conflicto económico  respecto al tema o los productos comentados en el manuscrito. Ello incluye empleo, consultoría, honorarios, propiedad u opciones de compra de acciones, testimonio experto, subvenciones o patentes obtenidas o pendientes, o derechos de autor. No se dispuso de ayuda de redacción en la elaboración de este manuscrito.

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Filiaciones

a Department of Internal Medicine and Therapeutics, University of Pavia and Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia, Italy

b Center for the Study of Endocrine-Metabolic Pathophysiology and Clinical Research, University of Pavia, Pavia, Italy

lowast Autor para la correspondencia: Department of Internal Medicine and Therapeutics, University of Pavia and Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, PAVIA, P.le C. Golgi, 2-27100 Pavia, Italy. Tel.: + 39 0382 526217; fax: + 39 0382 526259.

Título y publicación originales:

“Vildagliptin compared to glimepiride on post-prandial lipemia and on insulin resistance in type 2 diabetic patients”, Giuseppe Derosa, Aldo Bonaventura, Lucio Bianchi, Davide Romano, Elena Fogari, Angela D’Angelo, Pamela Maffioli, Metabolism, Volume 63, Issue 7, July 2014, Pages 957–967

© de la traducción al español: 2014 Elsevier España, S.L.U.

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