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Budesónida y riesgo de neumonía: un metaanálisis de datos de pacientes individuales

Lancet 2009;374:712-19

Resumen

Antecedentes

Continúa existiendo una preocupación respecto al aumento del riesgo de neumonía en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que utilizan corticosteroides inhalados. Nuestro objetivo fue establecer los efectos de budesónida inhalada sobre el riesgo de neumonía en estos pacientes.

Métodos

Métodos. Combinamos los datos de siete grandes ensayos clínicos de budesónida inhalada (320–1280 μg/day), con o sin formoterol, en comparación con un régimen de tratamiento de control (placebo o formoterol solo) en pacientes con EPOC estable y al menos 6 meses de seguimiento. El análisis principal comparó los grupos de tratamiento en relación al riesgo de neumonía como acontecimiento adverso o acontecimiento adverso grave durante el ensayo o en los 15 días siguientes a la finalización del mismo. Se utilizó una regresión de riesgos proporcionales de Cox para analizar los datos según intención de tratar. Se introdujo un ajuste de los datos respecto a la edad, sexo, tabaquismo, índice de masa corporal y porcentaje del volumen espiratorio forzado en 1 s teórico (FEV1) postbroncodilatación.

Resultados

Analizamos los datos de 7.042 pacientes, de los que 3.801 utilizaron budesónida inhalada y 3.241 el tratamiento de control, con un total de 5.212 pacientes/años de exposición al tratamiento. No observamos ninguna diferencia significativa entre los grupos de tratamiento en cuanto a la frecuencia de aparición de neumonías como acontecimiento adverso (3% [n=122 pacientes]vs3% [n=103]; razón de riesgos ajustada 1,05, IC del 95% 0,81–1,37) o como acontecimiento adverso grave (1% [n=53] frente a 2% [n=50]; 0,92, 0,62–1,35), ni en cuanto al tiempo transcurrido hasta la neumonía como acontecimiento adverso (prueba de orden logarítmico (log-rank) 0,94) o como acontecimiento adverso grave (0,61). La mayor edad y el menor porcentaje del FEVteórico fueron las dos únicas variables con una asociación significativa con la aparición de neumonía como acontecimiento adverso o como acontecimiento adverso grave.

Interpretation

El tratamiento con budesónida durante 12 meses no aumenta el riesgo de neumonía en los pacientes con EPOC durante ese periodo de tiempo y, por consiguiente, es seguro para un uso clínico en tales pacientes.

Financiación

Michael Smith Foundation for Health Research.

Introducción

Los corticosteroides inhalados, administrados con o sin agonistas β2de acción prolongada, reducen la aparición de exacerbaciones de la enfermedad y mejoran la calidad de vida de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), pero su uso se ha asociado también a un aumento del riesgo de neumonía.1 Los resultados del ensayo clínico más amplio realizado hasta el momento indican que los corticosteroides inhalados aumentan el riesgo de neumonía en cerca del 50%. 1 En un estudio observacional de una gran base de datos de salud, Ernst y colaboradores 2 señalaron un aumento del 70% en el riesgo de hospitalización por neumonía en los pacientes que usaban corticosteroides inhalados. Los resultados de un metaanálisis indicaron que, en promedio, los corticosteroides inhalados elevaban el riesgo de neumonía en un 34%; 3 sin embargo, los resultados diferían ampliamente en los distintos estudios, de tal manera que algunos ensayos describían un aumento del riesgo,14mientras que en otros se observaba una reducción del riesgo.5 y  6TEl exceso de riesgo parecía limitarse fundamentalmente a los pacientes que recibían dosis de corticosteroides inhalados superiores a 1.000 μg/día de beclometasona o su equivalente. 3

Aunque estos datos son notables, este metaanálisis y los metaanálisis previos tienen varias limitaciones importantes.3, 7, y  8 En primer lugar, los ensayos incluidos en los metaanálisis fueron heterogéneos por lo que respecta a los fármacos en estudio y la duración de los mismos, lo cual ha contribuido probablemente a producir la gran variabilidad de los resultados. De hecho, en uno de los metaanálisis, el empleo de un modelo de efectos aleatorios para introducir una corrección respecto a la heterogeneidad de los diversos estudios produjo un intervalo de confianza que incluía la posibilidad de una ausencia de diferencias. 7  En segundo lugar, ninguno de los metaanálisis previos tuvo acceso a los datos relativos a las características de los pacientes y, por tanto, no fue posible introducir un ajuste adecuado para los posibles factores de confusión como edad, función pulmonar u otras manifestaciones clínicas. En tercer lugar, los análisis previos se centraron en gran parte en cualquier episodio de neumonía documentado como acontecimiento adverso. Sin embargo, la exactitud diagnóstica de este variable de valoración es incierta, ya que muchos de los episodios no fueron validados con criterios establecidos para la neumonía, como es la presencia de una opacidad en las radiografías de tórax. 7 Además, muchos de estos episodios no se asocian a una morbilidad o mortalidad significativas. 9 En cambio, los ingresos hospitalarios por neumonía suelen estar mejor documentados con exploraciones de imagen y análisis de labora-torio, y se asocian a una morbilidad y mortalidad sustanciales..10 y 11Dado que todos los ingresos hospitalarios debidos a neumonía se notifican como acontecimientos adversos graves, la neumonía como acontecimiento adverso grave podría ser una variable de valoración más exacta y clínicamente relevante.

Con objeto de abordar estas limitaciones, combinamos los datos relativos a las características de los pacientes y los resultados de siete grandes ensayos clínicos de budesónida inhalada, con objeto de establecer los efectos del tratamiento sobre el riesgo de aparición de cualquier acontecimiento adverso o acontecimiento adverso grave de neumonía en los pacientes con EPOC.

Métodos

Origen de los datos, estrategia de búsqueda y selección de los estudios

US y AT realizaron una búsqueda en Medline, EmBase y una base de datos de AstraZeneca de estudios publicados sobre el producto, Planet, con objeto de identificar ensayos controlados y aleatorizados de budesónida inhalada, con o sin el agonista βde acción prolongada formoterol, en comparación con un régimen de tratamiento de control (placebo o formoterol solo) en pacientes con EPOC. Utilizamos el término de búsqueda “COPD” en combinación con “budesonide”, “Pulmicort”, “budesonide and formoterol”, “Symbicort”, “placebo”, “formoterol”, “Oxis” o “Foradil”. No se introdujo ninguna restricción en cuanto a idioma o fecha de publicación. La EPOC se definió o bien como un diagnóstico clínico de EPOC, o bien por el hecho de ser fumador actual o exfumador (antecedentes de tabaquismo ≥10 paquetes/años) con un cociente de volumen espiratorio forzado en 1 s (FEV1) respecto a la capacidad vital forzada (FVC) de menos de 0,7 en la espirometría postbroncodilatador. Se presenta una información detallada de la estrategia de búsqueda en el webappendix pp 1–2 . Limitamos la búsqueda a los estudios con un seguimiento de al menos 6 meses, debido a que el riesgo global de neumonía hubiera sido muy bajo y los efectos de confusión de la variación estacional en la aparición de la neumonía habrían sido difíciles de tener en cuenta en ensayos de menor duración. 8

Identificamos siete estudios6, 12, 13, 14, 15, 16, y 17 que fueron considerados apropiados para la inclusión en el metaanálisis (webappendix p 3). En estos estudios habían participado más de 30 países, de los que 29 intervinieron en el reclutamiento de pacientes (panel). Todos estos estudios fueron de una calidad alta (puntuación de Jadad ≥ 4) 18 y estaban incluidos en la base de datos de ensayos clínicos de AstraZeneca con los registros individuales de cada paciente. AstraZeneca envió los datos anónimos de los pacientes participantes en esos ensayos a la Universidad British Columbia, Vancouver, BC (Canadá) para su análisis. El análisis principal sobre la neumonía se limitó por la derecha a los 12 meses puesto que tan solo dos de los ensayos6 y 17eran de una duración superior a esta. Todos los ensayos cumplían nuestros criterios de inclusión, excepto el estudio de Vestbo y colaboradores, 6 que no incluía el criterio de que los pacientes tuvieran unos antecedentes de tabaquismo de al menos 10 pacientes/años. Los participantes en todos los ensayos: estaban estables en el momento de la inclusión, se les ocultó la asignación aleatoria del grupo de tratamiento (diseño doble ciego) y fueron examinados por los investigadores como mínimo cada 3 meses. En cada visita, el equipo del estudio identificó la información sobre neumonía notificada por los pacientes y la registró en la base de datos del ensayo como acontecimiento adverso o como acontecimiento adverso grave.

Szafranski et al (2003) 12

Argentina, Brasil, Dinamarca, Finlandia, Italia, México, Polonia, Portugal, Sudáfrica, España y Reino Unido

Calverley et al (2003) 13

Bélgica, Brasil, China, Francia, Grecia, Hungría, Malasia, Noruega, Polonia, Portugal, Sudáfrica, Suecia, Taiwán, Tailandia y Reino Unido

Rennard et al (2009) 14

Bulgaria, Dinamarca, Alemania, Grecia, Hungría, Islandia, México, Rumania y EE.UU

Tashkin et al (2008) 15

República Checa, Países Bajos, Polonia, Sudáfrica y EE.UU

Bourbeau et al (1998) 16

Canadá

Pauwels et al (1999) 17

Bélgica, Dinamarca, Finlandia, Italia, Países Bajos, Noruega, España, Suecia y Reino Unido

Vestbo et al (1999) 6

Dinamarca

Panel Países estudiados

Definición de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves

Se definió un acontecimiento adverso como la aparición de un trastorno indeseable o el deterioro de un trastorno preexistente, con independencia de cuál fuera su intensidad, y fue evaluado por los investigadores del estudio. Se definió como acontecimiento adverso grave un acontecimiento adverso que conducía a la muerte o a la hospitalización, o que cumplía cualquier otro de los criterios descritos en el webappendix p 4 . Estas definiciones, que son independientes del tratamiento farmacológico utilizado, se habían usado anteriormente en los ensayos TORCH 1 and UPLIFT 19 trials. El término de acontecimiento adverso incluyó todos los acontecimientos adversos tanto si se clasificaban como graves como si no.

Se identificaron los casos de neumonía mediante la búsqueda de los términos de acontecimientos adversos predefinidos de MedDRA MedDRA (versión 9.0; webappendix p 5 ); los términos notificados con mayor frecuencia fueron los de “neumonía” y “bronconeumonía”. Para el análisis principal, seleccionamos cualquier acontecimiento adverso que se hubiera producido durante el ensayo y en los 15 días siguientes a la finalización del mismo. El límite de 15 días se basó en varios factores, como los siguientes: (1) la duración de los efectos farmacodinámicos de los glucocorticoides, sobre todo respecto a la regulación de los factores de transcripción que intervienen en las vías proinflamatoria, antiinflamatoria o ambas; (2) la evolución natural de la neumonía bacteriana asociada a los fármacos inmunosupresores; y (3) nuestra intención de hacer que el análisis fuera comparable a los de otros estudios previos.1, 3, y 8Utilizamos el mismo principio para el análisis principal de los acontecimientos adversos graves.

En los diversos ensayos, registramos una cierta heterogeneidad en cuanto al método con el que se había recogido la información sobre acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves durante el periodo posterior al tratamiento ( webappendix pp 6–7 ). Como análisis de sensibilidad, evaluamos lo siguiente: (1) cualquier acontecimiento adverso o acontecimiento adverso grave aparecido durante la fase de tratamiento del ensayo, es decir, excluyendo para el análisis todos los episodios ocurridos después de que el paciente finalizara o abandonara prematuramente el estudio; y (2) cualquier acontecimiento adverso o acontecimiento adverso grave aparecido durante la fase de tratamiento del ensayo y hasta 2 meses después del final del estudio, a criterio del investigador que realizaba la notificación. Analizamos también los datos completos sobre las neumonías sin el límite por la derecha a los 12 meses.

Análisis estadístico

Para el análisis principal, comparamos el riesgo de neumonía como acontecimiento adverso o acontecimiento adverso grave que se desarrollaba en los pacientes asignados a budesónida inhalada o al régimen de tratamiento de control. Basamos nuestro análisis en la asignación inicial de los participantes en cada ensayo concreto (es decir, según el criterio de intención de tratar), con independencia de que tuvieran o no un seguimiento completo. Los pacientes que no habían recibido tratamiento con budesónida inhalada se consideraron el grupo de control. Se llevó a cabo un seguimiento de los participantes en cada ensayo desde la fecha de inclusión hasta la fecha de abandono, aparición de un episodio de neumonía o finalización del estudio, optando de entre ellas por la que se produjera antes.

Generamos las curvas de Kaplan-Meier para comparar el tiempo hasta la neumonía como un acontecimiento adverso o como acontecimiento adverso grave en el grupo con corticoides frente al grupo sin corticoides; se utilizó un análisis estadístico con la prueba de orden logarítmico (log-rank) para calcular la diferencia entre las curvas. Utilizamos una regresión de riesgos proporcionales de Cox para la estimación del efecto de budesónida inhalada sobre la neumonía como acontecimiento adverso o como acontecimiento adverso grave, con un ajuste respecto a las posibles variables de confusión. Estas variables fueron los datos basales de edad de los participantes (en quintiles), sexo, porcentaje del FEV1 teórico postbroncodilatación (en quintiles), tabaquismo e índice de masa corporal (en quintiles). Verificamos visualmente el cumplimiento de la asunción de riesgos proporcionales, y añadimos al modelo un término de interacción con el tiempo y se cumplía (p=0·13).

En el modelo ajustado, estratificamos para los diversos ensayos con objeto de permitir que las funciones de riesgo fueran diferentes en cada ensayo. El modelo introdujo también un control respecto a las mismas variables de confusión para las que se había introducido un ajuste en el análisis del riesgo de los acontecimientos adversos y los acontecimientos adversos graves. Con estos datos, establecimos también los factores de riesgo clínico para la neumonía como acontecimiento adverso o como acontecimiento adverso grave, utilizando un modelo de regresión de Cox. Utilizamos una prueba de χ2para comparar la diferencia existente en la notificación de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves entre los distintos países con los datos de los estudios de Szfranski, 12 Rennard, 14 y Pauwels, 17 y colaboradores. La significación estadística se definió por un valor de p inferior a 0,05 (bilateral). Todas las pruebas estadísticas se realizaron con el programa R 2.8 .

Papel del patrocinador

El patrocinador del estudio no tuvo intervención alguna en el diseño del estudio, la obtención, análisis e interpretación de los datos, o la redacción del artículo. El autor elegido para la correspondencia tuvo pleno acceso a todos los datos del estudio y asumió la responsabilidad final de la decisión de presentar el artículo para publicación.

Resultados

En la tabla 1 se indican las características basales y el seguimiento de los participantes de los siete ensayos. Analizamos los datos de más de 7.000 participantes con un total de exposición de más de 5.000 pacientes/años. En la tabla 2 se muestran las características basales globales de los participantes que fueron incluidos en el análisis principal. La media de edad de los participantes fue de 61,6 años (DE 9,7), y la media del FEV1 postbroncodilatador fue del 45,5% (20,2) del valor teórico. Globalmente, un 22% (n=1.523 pacientes) de la cohorte se encontraba en el estadio IV de la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 20 stage IV (FEV1<30% del teórico), un 52% (n=3.635) en el estadio GOLD III (FEV1 30–49% del teórico), un 16% (n=1.148) en el estadio GOLD II (FEV1 50–79% del teórico), y un 10% (n=732) en el estadio GOLD I (FEV1 ≥80% del teórico); en cuatro pacientes, no se dispuso de datos de FEV1 y por tanto no fue posible establecer el estadio GOLD en que se encontraban. Un 70% (n=4.914) de los participantes eran varones, y un 51% (n=3.617) eran fumadores actuales en el momento de la inclusión.

Tabla 1 Características basales y seguimiento de los participantes

  Dosis de budesónida inhalada (μg/day) Pacientes Edad (años) Varones Fumador actual FEV1 (L) * FEV 1 (% del teórico) * Neumonía Seguimiento (días) Duración total de la exposición (pacientes/años)
Szafranski et al (2003) 12 640 812 64·2 (8·9) 641 (79%) 280 (34%) 0·99 (0·31) 36% (10) 34 (4%) 290 (119) 645
Calverley et al (2003) 13 640 1022 64·0 (9·0) 770 (75%) 353 (35%) 0·99 (0·33) 36% (10) 24 (2%) 268 (135) 750
Rennard et al (2009) 14 640 or 320 1964 63·2 (9·1) 1255 (64%) 834 (42%) 1·04 (0·35) 37% (10) 82 (4%) 295 (119) 1587
Tashkin et al (2008) 15 640 or 320 1704 63·4 (9·1) 1161 (68%) 724 (42%) 1·06 (0·36) 37% (10) 35 (2%) 176 (49) 822
Bourbeau et al (1998) 16 1280 75 65·4 (7·8) 58 (77%) 30 (40%) 0·97 (0·33) 38% (11) 6 (8%) 290 (105) 60
Pauwels et al (1999) 17 640 1175 52·6 (7·6) 854 (73%) 1175 (100%) 2·56 (0·66) 78% (14) 22 (2%) 339 (74) 1091
Vestbo et al (1999) 6 640 290 59·1 (9·0) 175 (60%) 221 (76%) 2·38 (0·82) 80% (19) 22 (8%) 324 (94) 257
Total NA 7042 62·0 (10·0) 4914 (70%) 3617 (51%) 1·34 (0·75) 46% (20) 225 (3%) 270 (116) 5212

* Valores postbroncodilatador.

Truncado a los 365 días de seguimiento para este análisis.

Número de pacientes con cada tratamiento multiplicado por el número de años en tratamiento.

Los datos corresponden a número (%) o media (DE), salvo que se indique lo contrario. Para las variables continuas, se calculó una media aritmética con los datos de cada uno de los pacientes de todos los ensayos. FEV1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo. NP = no procede.

Tabla 2 Variables incluidas en el análisis principal

  Budesónida inhalada Control (placebo o formoterol)
Pacientes 3801 3241
Edad (años) 61·8 (9·6) 61·3 (9·9)
Varones 2641 (69%) 2273 (70%)
Índice de masa corporal (kg/m2) 26 (5) 26 (5)
Fumador actual 1917 (50%) 1700 (52%)
FEV1 postbroncodilatador (% del teórico) 45% (20) 46% (21)
Seguimiento (días) 254 (235) 240 (218)
Duración de la exposición total (años-persona) * 2817 2397

* Número de pacientes con cada tratamiento multiplicado por el número de años en tratamiento.

Los datos corresponden a número (%) o media (DE), salvo que se indique lo contrario. Los datos corresponden a la situación basal a no ser que se indique lo contrario. Para las variables continuas, se calculó una media aritmética con los datos de cada uno de los pacientes de todos los ensayos. FEV1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo.

En el análisis principal, 225 (3%) participantes presentaron una neumonía como acontecimiento adverso y 103 (1%) como acontecimiento adverso grave durante el seguimiento (table 3). Todos los pacientes en los que hubo acontecimientos adversos graves fueron ingresados en el hospital y todas las muertes debidas a neumonía se dieron en pacientes hospitalizados. El riesgo de neumonía mostró una cierta variación estacional, con picos durante los meses de febrero–abril y octubre–noviembre (webappendix p 8). Los pacientes en los que se registró una neumonía como acontecimiento adverso o como acontecimiento adverso grave, en comparación con los que no presentaron este trastorno, fueron de mayor edad (63,2 años [DE 9,7] frente a 61,5 años [9,9], p=0,014) y mostraron un valor inferior del FEV1 postbroncodilatador (43,0% [18,6] del teórico frente a 45,6% [20,3], p=0,043) en el momento de la aleatorización..

Tabla 3 Frecuencia de la neumonía como acontecimiento adverso o como acontecimiento adverso grave

  Pacientes tratados con budesónida inhaladae Patients on control Acontecimiento adverso Acontecimiento adverso grave Duración de la exposición total (años-persona)
      Budesónida inhalada Control Budesónida inhalada Control Budesónida inhalada Control
Szafranski et al (2003) 12 406 406 19 (5%) 15 (4%) 8 (2%) 10 (2%) 333 312
Calverley et al (2003) 13 511 511 15 (3%) 9 (2%) 9 (2%) 7 (1%) 395 356
Rennard et al (2009) 14 988 976 39 (4%) 43 (4%) 16 (2%) 21 (2%) 827 759
Tashkin et al (2008) 15 1120 584 24 (2%) 11 (2%) 12 (1%) 6 (1%) 553 270
Bourbeau et al (1998) 16 38 37 2 (5%) 4 (11%) 2 (5%) 4 (11%) 32 28
Pauwels et al (1999) 17 593 582 15 (3%) 7 (1%) 6 (1%) 1 (<1%) 547 545
Vestbo et al (1999) 6 145 145 8 (6%) 14 (10%) 0 1 (1%) 130 127
Total 3801 3241 122 (3%) 103 (3%) 53 (1%) 50 (2%) 2817 2397

Los datos corresponden a número (%), salvo que se indique lo contrario.

La frecuencia de la neumonía como acontecimiento adverso o como acontecimiento adverso grave fue similar en los pacientes asignados a budesónida inhalada o al tratamiento de control en el análisis principal ( table 3 ) y durante todo el periodo del estudio (webappendix p 9 ). En la figura 1 se presentan las curvas de Kaplan-Meier correspondientes al tiempo transcurrido hasta la neumonía como acontecimiento adverso o como acon-tecimiento adverso grave, que no mostró diferencias significativas entre los grupos de tratamiento (prueba de orden logarítmico (log-rank) 0,94 para el acontecimiento adverso, 0,61 para el acontecimiento adverso grave). En comparación con el grupo de control, los participantes asignados al de budesónida inhalada presentaron un riesgo similar de neumonía como acontecimiento adverso (figure 2A ; p=0·71) y como acontecimiento adverso grave (figura 2B ; p=0·66). Un 3% (51/1880)de los pacientes con EPOC leve o moderada (estadios GOLD I y II) y un 3% (174/5.158) de los que tenían una EPOC grave (estadios GOLD III y IV) presentaron neumonías como acontecimientos adversos; la gravedad de la EPOC no mostró una asociación significativa con la neumonía como acontecimiento adverso (p=0,19). En cambio, la frecuencia de la neumonía como acontecimiento adverso grave fue superior en los pacientes con EPOC grave (2% [90/5.158]) en comparación con los pacientes con EPOC leve o moderada (1% [13/1.880]; p=0,0017). No se registró ninguna diferencia en cuanto al número de pacientes con más de un episodio de neumonía como acontecimiento adverso entre los grupos de tratamiento (11 [<1%] pacientes en cada grupo). Tan solo dos individuos, ambos del grupo de budesónida inhalada, presentaron más de un episodio de neumonía como acontecimiento adverso grave. Tan solo dos variables mostraron una asociación significativa con la aparición de la neumonía como acontecimiento adverso o como acontecimiento adverso grave: la mayor edad y el valor inferior del porcentaje de FEV1 respecto al valor teórico (tabla 4 ; webappendix pp 10–11 ).

gr1

Figura1. Estimación de Kaplan-Meier del riesgo de neumonía (A) como acontecimiento adverso o (B) como acontecimiento adverso grave en los pacientes tratados con budesónida inhalada o con tratamiento de control (formoterol o placebo).

gr2

Figura 2. Riesgo ajustado de neumonía (A) como acontecimiento adverso o (B) como acontecimiento adverso grave* Datos ajustados respecto a edad, sexo, tabaquismo, índice de masa corporal y porcentaje de FEV1 del valor teórico. *En el estudio de Vestbo y colaboradores 6 no se registraron acontecimientos adversos graves de neumonía en el grupo de budesónida inhalada, y hubo uno en el grupo de control, con lo que la razón de riesgos era infinitamente baja y el IC del 95% no estaba definido.

Tabla 4 Factores de riesgo ajustados respecto a la neumonía como acontecimiento adverso o como acontecimiento adverso grave

  Acontecimiento adverso Valor de p Acontecimiento adverso grave Valor de p
Edad (años) * 1·01 (1·00–1·03) 0·070 1·04 (1·02–1·07) 0·001
Varones 0·79 (0·60–1·05) 0·11 0·73 (0·48–1·12) 0·15
Fumadores actuales 0·97 (0·83–1·14) 0·72 0·86 (0·68–1·10) 0·24
Índice de masa corporal (kg/m2) * 0·98 (0·96–1·01) 0·24 1·00 (0·96–1·04) 0·94
FEV1 (% del teórico) * 0·98 (0·97–0·99) 0·005 0·97 (0·95–0·99) 0·0005

* Por 1 unidad de aumento.

Los datos corresponden a razón de riesgos (IC del 95%), salvo que se indique lo contrario. Los datos están ajustados respecto a edad, sexo, tabaquismo, índice de masa corporal y porcentaje de FEV1 del valor teórico. FEV1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo.

En el análisis de sensibilidad, utilizamos definiciones diferentes de los casos de neumonía como acontecimiento adverso o como acontecimiento adverso grave (webappendix pp 6–7 ), pero ello no afectó a los resultados. En la fase de tratamiento del ensayo, la razón de riesgos fue de 1,01 (IC del 95% 0,77–1,33, p=0,92) para la neumonía como acontecimiento adverso, y de 0,86 (0,57–1,31, p=0,49) para la neumonía como acontecimiento adverso grave. En la fase de tratamiento del ensayo y hasta 2 meses después del final del ensayo, la razón de riesgos fue de 1,06 (0,82–1,36, p=0,69) para la neumonía como acontecimiento adverso y de 0,87 (0,60–1,27, p=0,47) para la neumonía como acontecimiento adverso grave.

La proporción de pacientes que abandonaron el tratamiento en estudio por cualquier razón fue mayor en el grupo de control que en el grupo de budesónida inhalada (30% [n=961] frente a 23% [n=877]). En total, siete pacientes fallecieron por neumonía (cuatro en el grupo de budesónida inhalada y tres en el grupo de control). Un análisis de sensibilidad adicional para evaluar la robustez de los resultados mostró que estos eran muy similares a los del análisis principal (webappendix p 12–13).

Examinamos las posibles diferencias en la notificación de la neumonía como acontecimiento adverso o como acontecimiento adverso grave en los países investigados en cada uno de los siete ensayos. Se registró una heterogeneidad significativa tan solo en Dinamarca, con una notificación de la neumonía como acontecimiento adverso hasta ocho veces superior a lo observado en el conjunto de los demás países. Tres de los estudios multinacionales incluían centros de Dinamarca, y los resultados mostraron que la proporción de pacientes con neumonía como acontecimiento adverso en comparación con otros países incluidos en esos estudios (panel )  era del 11% (12/108) frente al 3% (22/704), 12 del 22% (21/94) frente al 3% (61/1.870),14 y del 10% (11/109) frente al 1% (11/1.066).17 En un análisis conjunto, la proporción de pacientes con neumonía como acontecimiento adverso fue unas cinco veces superior en Dinamarca en comparación con los demás países estudiados (14% [44/311] frente a 3% [94/3.640]; p<0,0001), pero no hubo diferencias significativas en cuanto a la notificación de la neumonía como acontecimiento adverso grave (2% [7/311] frente a 2% [55/3.640]; p=0,92).

Discusión

En nuestro estudio hemos puesto de manifiesto que budesónida, con o sin un agonista β2 de acción prolongada, no se asocia a un aumento del riesgo de neumonía notificada como acontecimiento adverso o como acontecimiento adverso grave. Un ajuste respecto a los posibles factores de confusión, como edad, función pulmonar basal y tabaquismo, no afectó a los resultados globales en relación con la elección del tratamiento y con los resultados. Globalmente, el riesgo a 1 año de neumonía como acontecimiento adverso fue bajo en los dos grupos de tratamiento, de alrededor de un 3%, lo cual concuerda con lo indicado por otros ensayos a gran escala publicados sobre la EPOC (TORCH 1 y UPLIFT 19 ), y supera a la frecuencia de la neumonía en los pacientes sin EPOC en más de diez veces (por ejemplo, 0,3% en ensayos de esomeprazol 21 ).

TEstos resultados difieren de los de los metaanálisis de Drummond 3 ySingh, 8 y colaboradores, que en ambos casos describieron un aumento del riesgo de neumonía como acontecimiento adverso y como acontecimiento adverso grave en los pacientes con EPOC tratados con corticosteroides inhalados en comparación con los que recibían placebo o agonistas βde acción prolongada. Aunque no se conocen las razones exactas de esta discrepancia en los resultados, hay varias posibles explicaciones para ello. En primer lugar, ninguno de los dos metaanálisis tuvo acceso a los datos relativos a las características de los pacientes y por tanto no pudo evaluar adecuadamente ni introducir un ajuste respecto a posibles factores de confusión. Además, no se introdujo un ajuste adecuado para la diferencia en las tasas de abandono o los periodos de seguimiento dentro de un mismo estudio o entre diversos estudios. En segundo lugar, estos metaanálisis combinaron todos los ensayos controlados y aleatorizados publicados de los corticosteroides inhalados, y ello puede haber dado una ponderación elevada a los estudios realizados con fluticasona y podría no tener en cuenta posibles diferencias entre distintos compuestos corticoideos.

Todos los glucocorticoides actúan uniéndose al mismo receptor de glucocorticoides, pero cada uno de ellos tiene sus propias características farmacocinéticas específicas, lo cual podría causar diferencias en los efectos clínicos. 22 Por ejemplo, budesónida es eliminada de las vías aéreas con mayor rapidez que fluticasona. Esta diferencia de aclaramiento podría verse amplificada en los pacientes con una obstrucción importante al flujo aéreo, dando lugar a un aumento de la acumulación de partículas del fármaco en las vías centrales y una reducción de la absorción por parte de los tejidos periféricos. 23 En consecuencia, budesónida podría ser eliminada de los pulmones antes de causar una reducción sustancial de la inmunidad local y permitir la proliferación de bacterias, lo cual constituye una ventaja puesto que las bacterias están presentes de forma crónica en las vías aéreas del 30–50% de los pacientes con EPOC de moderada a grave. 24 Además, en comparación con fluticasona, budesónida podría ser menos eficaz (al menos in vitro) en la inhibición de la producción de citocinas proinflamatorias por parte de los macrófagos alveolares y las células epiteliales de las vías aéreas en respuesta a la estimulación de lipopolisacárido. 25

Drummond y colaboradores 3 sugirieron que el riesgo de neumonía podía ser dosis-dependiente; en consecuencia, una disminución de la dosis de glucocorticoides podría haber atenuado el riesgo de neumonía en los pacientes tratados con budesónida. Sin embargo, dos estudios en los que se utilizaron dosis reducidas de fluticasona (500 μg/día en vez de 1.000 μg/día) describieron un aumento del riesgo de neumonía, lo cual contradice esta hipótesis.2627La investigación futura deberá esclarecer los mecanismos a través de los cuales los corticosteroides inhalados contribuyen a producir la neumonía, y la forma en la que el riesgo es modificado por las diferencias de posología y de farmacocinética. Aunque fluticasona se ha asociado a un aumento del riesgo de neumonía como acontecimiento adverso y como acontecimiento adverso grave, ninguno de los estudios ha relacionado los corticosteroides inhalados con un aumento de la mortalidad por neumonía. En consonancia con ello, nosotros no observamos diferencia alguna de riesgo de mortalidad por neumonía entre los grupos de budesónida y de control.

Observamos que los dos factores determinantes clínicos más importantes de la neumonía como acontecimiento adverso o como acontecimiento adverso grave eran la mayor edad y la menor función pulmonar, mientras que el sexo, el tabaquismo actual y el índice de masa corporal no mostraban una asociación significativa. Registramos un aumento de las notificaciones de neumonía como acontecimiento adverso pero no como acontecimiento adverso grave en Dinamarca. En el ensayo UPLIFT, 19 las notificaciones de neumonía como acontecimiento adverso fueron tres veces mayores en Dinamarca que en los demás países estudiados (36% frente a 12%; Argentina, Australia, Austria, Bélgica, Brasil, República Checa, Finlandia, Francia, Alemania, Grecia, Hong Kong, Hungría, Irlanda, Italia, Japón, Lituania, Malasia, México, Países Bajos, Nueva Zelanda, Noruega, Filipinas, Polonia, Portugal, Rusia, Singapur, Eslovaquia, Eslovenia, Sudáfrica, España, Suiza, Taiwán, Tailandia, Turquía, Reino Unido y EE.UU.; Kesten S, Boehringer Ingelheim, comunicación personal). Los resultados de dos grandes estudios del asma con 7.221 28 y 17 862 29 participantes, indicaron de manera similar una frecuencia cuatro veces mayor de acontecimientos adversos de neumonía en los centros de Dinamarca en comparación con los de los demás países estudiados (10,3% frente a 2,7% a lo largo de 3 años, 28 4,0% frente a 1,0% a lo largo de 6 meses;  29  de forma conjunta en Argentina, Australia, Austria, Bélgica, Canadá, China, República Checa, Estonia, Finlandia, Francia, Alemania, Grecia, Hungría, Indonesia, Israel, Italia, Letonia, Malasia, Malta, México, Países Bajos, Noruega, Filipinas, Polonia, Portugal, Singapur, Eslovaquia, Sudáfrica, Corea del Sur, España, Suecia, Taiwán, Tailandia, Turquía, Reino Unido y EE.UU.; Radner F, datos no publicados). Esta discrepancia podría deberse a la falta de especificidad en la identificación de la neumonía en danés —“lungebetennelse” podría englobar también la bronquitis (lo cual subraya la importancia de una confirmación objetiva del diagnóstico mediante exploraciones de imagen y análisis de laboratorio). En futuros estudios de la EPOC, será preciso considerar el idioma local y otros factores regionales para valorar la notificación de la neumonía como acontecimiento adverso o como acontecimiento adverso grave.

Nuestro estudio tuvo varias limitaciones. En primer lugar, ninguno de los siete ensayos estudiados se diseñó con la potencia estadística específica necesaria para la detección de las neumonías. La neumonía se identificó como acontecimiento adverso o como acontecimiento adverso grave a partir de los informes presentados por los investigadores, y estos episodios no fueron validados de manera sistemática con criterios clínicos o radiológicos bien establecidos. 30 Así pues, la exactitud del diagnóstico basado en los acontecimientos adversos es incierta excepto para los acontecimientos adversos graves, que estaban bien documentados, puesto que se clasificaron como acontecimientos adversos que suponían la hospitalización o la muerte, y en estos casos dispusimos de una información detallada, incluida la radiografía de tórax. Así pues, resulta tranquilizador que la aparición de la neumonía como acontecimiento adverso grave fuera similar en los pacientes tratados o no tratados con budesónida. La clasificación diagnóstica errónea podría producirse también en episodios de exacerbación aguda de la EPOC, puesto que los síntomas del paciente son muy similares a los de la neumonía. Aunque no evaluamos la exacerbación de la EPOC, se ha demostrado que budesónida, con o sin formoterol, reduce la frecuencia de las exacerbaciones. 13 Por consiguiente, creemos que la clasificación diagnóstica errónea no habrá tenido un efecto sustancial en nuestros resultados.

En segundo lugar, observamos un aumento de la frecuencia de abandonos de tratamiento en los grupos de control, en comparación con los grupos de budesónida inhalada. Con objeto de estimar el efecto de las diferencias en los abandonos de tratamiento, llevamos a cabo un análisis de sensibilidad de la fase de tratamiento del ensayo y el periodo posterior al tratamiento (hasta 2 meses) para el que se dispuso de datos. Sin embargo, este análisis no afectó a los resultados, y ello aportó una cierta tranquilidad ya que la diferencia en los abandonos de tratamiento no introducía un sesgo en el análisis principal. 31

En tercer lugar, nuestro análisis se centró en gran parte en los ensayos de una duración de 12 meses de duración. En consecuencia, los efectos de budesónida sobre el riesgo de neumonía pasados los 12 meses de tratamiento son inciertos. Sin embargo, en el caso de los ensayos de fluticasona, el riesgo de neumonía se evidenció en los primeros 6 meses de seguimiento, lo cual sugiere que los signos de neumonía pueden detectarse en el plazo de 1 año. 26

Los resultados de nuestro estudio han puesto de manifiesto que budesónida no se asoció de forma significativa al riesgo de neumonía en 1 año en los pacientes con EPOC y que, por tanto, es segura para el uso clínico en esos pacientes.

Autoría

DDS fue el investigador principal y obtuvo financiación para el estudio. Todos los autores participaron en el diseño del estudio, así como en la redacción y revisión del artículo. AstraZeneca proporcionó el conjunto de datos completo a DDS. XZ realizó el análisis principal de los datos, y DDS, FR, PMAC y SIR participaron en el ulterior análisis de los datos. Todos los autores interpretaron los datos. DDS asume la responsabilidad de la exactitud e integridad del artículo. Todos los autores han examinado y aprobado el manuscrito final.

Conflicto de intereses

DDS ha recibido pagos por conferencias y asesoría, así como financiación para investigación de AstraZeneca y GlaxoSmithKline, que son fabricantes de corticosteroides inhalados. DT ha recibido pagos por consultoría y conferencias, y subvenciones de AstraZeneca; así como financiación de GlaxoSmithKline. FR, US y AT son empleados de AstraZeneca y poseen acciones de esta compañía. PMAC ha recibido pagos por asesoría por estudios patrocinados por AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Nycomed y Boehringer Ingelheim, así como por conferencias en congresos financiados total o parcialmente por esas compañías; y ha recibido financiación para investigación de GlaxoSmithKline, Nycomed y Boehringer Ingelheim. SIR ha recibido subvenciones de Almirall, Altana, Astellas, AstraZeneca, Biomarck, Centocor, GlaxoSmithKline, IFSH, Lorrillard, Mpex, Nabi, Novartis, Pfizer, Philip Morris, Reynolds, Roche, Schering-Plough, Talecris y Wyeth; pagos por consultoría y asesoramiento de Abbott, Adams, Almirall, Altana, Aradigm, AstraZeneca, Bend, Biolipox, Centocor, Critical Therapeutics, Dey, Forest, GlaxoSmithKline, ICOS, Johnson & Johnson, Novartis, Nycomed, Ono Pharma, Paragenix, Pfizer, Pulmatrix, Roche, Sankyo, Sanofi, Schering-Plough, Theravance, United BioSource y Uptake Medical; y pagos por conferencias de AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Otsuka, Pfizer y SOMA. XZ declara no tener conflictos de intereses.

Agradecimientos

Damos las gracias a Steven Kesten por proporcionarnos los datos del estudio UPLIFT. Este estudio fue financiado por una subvención de equipo de la Michael Smith Foundation for Health Research (MSFHR) (a DDS). DDS cuenta con el apoyo de una Canada Research Chair in COPD y un Senior Scholar Award de la MSFHR. Los datos originales fueron proporcionados por AstraZeneca, pero esta compañía no aportó financiación.

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Filiaciones

a Providence Heart and Lung Institute, St Paul's Hospital (iCAPTURE Centre), and Department of Medicine (Division of Respirology), University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada

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c AstraZeneca R&D, Lund, Sweden

d School of Clinical Sciences, University of Liverpool, Liverpool, UK

e Internal Medicine Section of Pulmonary and Critical Care, Nebraska Medical Center, Omaha, NE, USA

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ESDCRE0176 Diciembre 2014