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Utilización, seguridad y efectividad de exenatida, sitagliptina y vildagliptina para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en la práctica clínica real: datos del registro italiano de vigilancia de antidiabéticos de la AIFA

Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014;24:1346-53

Resumen

Antecedentes y objetivos

En Italia, el uso con financiación pública de miméticos de incretina y potenciadores de incretina, se autorizó con la condición de que los pacientes fueran incluidos en un sistema de registro a través de Internet de los datos demográficos y clínicos generales. Presentamos los datos de utilización de agonistas de receptores del péptido de tipo glucagón 1 (GLP1) y de inhibidores de dipeptidilpeptidasa-4 (DPP4) en la práctica clínica según lo registrado en el registro de vigilancia de la agencia italiana del medicamento (AIFA).

Métodos y resultados

Entre febrero de 2008 y agosto de 2010, un total de 75.283 pacientes con diabetes tipo 2 fueron incluidos en el registro y tratados con exenatida, sitagliptina o vildagliptina. El tratamiento se administró a pacientes con una amplia variedad de edades (≥75 años, n = 6125 casos), índice de masa corporal (IMC) (≥35 kg/m2, n = 22.015) y control metabólico (HbA1c ≥ 11% (96 mmol/mol), n = 3151). Globalmente, se registraron 1116 sospechas de reacciones adversas a medicamentos, incluidos 12 casos de pancreatitis aguda (seis con exenatida). Los episodios de hipoglucemia se produjeron principalmente en el uso en combinación con sulfonilureas. Se observó una asociación negativa de las interrupciones del tratamiento con los tres fármacos (análisis de regresión logística) con el sexo masculino y una relación positiva con el valor basal de HbA1c, el tiempo de evolución de la diabetes y, de forma limitada a los inhibidores de DPP4, con el IMC. Las interrupciones del tratamiento (incluida la pérdida del seguimiento, que supuso un 21–26%) fueron frecuentes. Las interrupciones del tratamiento a causa de un fracaso terapéutico se dieron en el 7,7% (exenatida), 3,8% (sitagliptina) y 4,1% (vildagliptina) de los casos, respectivamente, y correspondieron al 27–40% del total de interrupciones del tratamiento tras excluir la pérdida del seguimiento. La HbA1c disminuyó, en promedio, en 0,9–1,0% (9 mmol/mol). El peso corporal se redujo en un 3,5% con exenatida y en un 1,0–1,5% con los inhibidores de DPP4.

Conclusiones

En la práctica clínica real de los centros de diabetes de Italia, las prescripciones de incretinas se han hecho en muchos casos fuera de los límites establecidos por la regulación. No obstante, cuando se emplean de la forma adecuada, las incretinas pueden aportar unos resultados que, como mínimo, son coherentes con los obtenidos en los ensayos fundamentales de registro.

Palabras clave: diabetes tipo 2, miméticos de incretina y potenciadores de incretina, inhibidores de DPP4 y agonistas de receptores de GLP1, práctica clínica real, registro de vigilancia.

Introducción

La intensificación progresiva del tratamiento se hace imprescindible en la diabetes tipo 2 siempre que las intervenciones en el estilo de vida no logran mantener el control metabólico [1] . Todas las guías importantes coinciden en recomendar la metformina como tratamiento inicial, si es bien tolerada y no está contraindicada, pero no hay consenso respecto al tratamiento a añadir en segunda línea, en el caso de que el control metabólico no sea satisfactorio[2], [3], [4], y [5].

En la última década se han introducido en el campo de la diabetes las formulaciones inyectables de agonistas de receptores del péptido de tipo glucagón-1 (ARGLP-1) y las formulaciones orales de inhibidores de dipeptidilpeptidasa-4 (IDPP4) [6][7]. Tras la autorización inicial de comercialización como tratamientos adyuvantes, estos fármacos han ampliado sus indicaciones para incluir la monoterapia en primera línea y el uso combinado con insulina. Sin embargo, continúa sin estar claro cuál es su mejor lugar en el tratamiento [8] . En ensayos clínicos controlados, tanto los ARGLP-1 como los IDPP4, combinados con metformina, han producido mejoras del control de la glucemia similares a las de otros tratamientos usados en segunda línea, con unos efectos negativos sobre el peso corporal y la hipoglucemia global  [9] y[10]. Sin embargo, tan solo existen unos pocos análisis sistemáticos de los datos clínicos a largo plazo basados en cohortes amplias de pacientes [11][12], en los que se capturen los efectos del tratamiento y las tendencias de prescripción en la comunidad.

En febrero de 2008, la agencia italiana del medicamento (AIFA) aprobó el uso con financiación pública de exenatida, sitagliptina y vildagliptina, con la condición de que los pacientes fueran incluidos en un sistema de vigilancia a través de Internet para evaluar si el uso era adecuado, el perfil de seguridad y los efectos sobre el control metabólico y peso corporal. Presentamos los resultados de los primeros 30 meses de vigilancia, según lo que consta en el registro de vigilancia de la AIFA. Es de destacar que se comercializaron asociaciones a dosis fijas de sitagliptina y vildagliptina con metformina a lo largo de los años; en el presente informe, su uso se considera equivalente al uso combinado de los compuestos por separado. El centro de interés son las características clínicas de los pacientes, la seguridad de los fármacos y las razones para la interrupción del tratamiento. Se presenta también un análisis del porcentaje de pacientes que alcanzaron los objetivos de HbA1c a lo largo del tiempo, con objeto de facilitar a los clínicos el ajuste del tratamiento a las características de los pacientes.

Métodos

El registro italiano de vigilancia de antidiabéticos de la AIFA

En Italia está en funcionamiento desde hace tiempo un sistema de vigilancia para el registro del uso de varios productos terapéuticos en una amplia variedad de enfermedades (oncología, trastornos neurodegenerativos, enfermedades inflamatorias, etc.). El registro de miméticos de incretina y potenciadores de incretina de la AIFA fue el primer ejemplo de instrumento de vigilancia en una enfermedad de alta prevalencia que tratan en gran parte los médicos generales (MG). Se autorizó el acceso al tratamiento a través de centros especializados en diabetes, tras el registro de los pacientes en un sistema a través de Internet, proporcionado por CINECA, un consorcio formado por universidades italianas y el Consejo Nacional de Investigación. El sistema supervisó el proceso de registro en todo el país y la introducción de los datos clínicos, y dio acceso al reembolso del coste del medicamento por parte del Servicio Nacional de Salud (SNS). Se envió una carta de información a los MG de los pacientes registrados para establecer un flujo de información dentro de la red terapéutica. Los datos de seguimiento se introdujeron a intervalos de 3 meses (vildagliptina) o  4 meses (exenatida y sitagliptina) en el primer año y cada 6 meses a partir de entonces (Suplemento, Figura S1).

El formulario de recogida de datos incluyó las características demográficas y clínicas, la asociación con otros fármacos hipoglucemiantes y los efectos del tratamiento sobre la HbA1c y el peso corporal. Se registraron también las razones de la retirada y el cambio de tratamiento y se dispuso de una página web para el registro de las reacciones adversas a medicamentos (RAM) según la clasificación del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). La información relativa a las RAM se envió al sistema de farmacovigilancia online o mediante fax, y las RAM más graves fueron verificadas localmente mediante entrevista telefónica directa con especialistas..

El registro de antidiabéticos de la AIFA se puso en marcha en febrero de 2008. En agosto de 2010, se autorizó  la disponibilidad de exenatida, sitagliptina y vildagliptina sin necesidad de registro.

Análisis estadístico

Inicialmente se llevó a cabo un análisis descriptivo de la población, a través de un enfoque de registros múltiples/pacientes múltiples. Para evaluar las diferencias en las características basales entre los grupos de pacientes, se utilizó la prueba de la mediana de Mood para las variables continuas y la prueba de c² para las variables discretas. Se registraron también los tratamientos combinados con otros fármacos antidiabéticos.

Se evaluaron los perfiles de seguridad mediante las tasas de incidencia (TI) de las RAM, expresadas por 1000 años-persona (suma de la duración de la exposición desde la inclusión hasta el evento, la interrupción del tratamiento o la fecha de bloqueo de la base de datos en agosto de 2010). Se calcularon también los riesgos relativos (RR) de episodios de hipoglucemia en relación con el tratamiento hipoglucemiante asociado.

En un análisis de regresión logística multivariante, todos los casos con registro de una interrupción del tratamiento (por cualquier causa) o pérdida del seguimiento (PS) se clasificaron como “interrupción del tratamiento” (variable dependiente, escenario del peor caso posible). Las variables independientes fueron las características demográficas y clínicas en el momento de la inclusión (sexo del paciente, edad, índice de masa corporal (IMC), perímetro de cintura, glucosa en ayunas, HbA1c, péptido C en ayunas, y fármacos hipoglucemiantes asociados). Se excluyó el perímetro de cintura (que es menos informativo que el IMC) y la glucosa o el péptido C (menos informativos que la HbA1c). En una prueba de de sensibilidad, se repitieron los análisis en un subgrupo de pacientes de los centros que cumplieron el seguimiento en >80% (exenatida, n = 10.388; sitagliptina, n = 18.278; vildagliptina, n = 7068 = 2746 (7.7%)).

La probabilidad de alcanzar el valor establecido como objetivo para la HbA1c de <7% (53 mmol/mol) a los 3–4 y a los 8–9-meses de  seguimiento se evaluó mediante regresión logística en modelos separados para los tres fármacos diferentes, tomando el valor basal de la HbA1c como variable independiente. En un análisis de sensibilidad, se evaluó un control menos estricto de la glucemia  con una HbA1c <8% (64 mmol/mol).

Todos los análisis fueron realizados por CINECA mediante el programa de código fuente abierto R Project for Statistical Computing & Graphics, Versión 2.15.0/2012 (www.r-project.org), desarrollado en Bell Laboratories (ahora Alcatel-Lucent, París, Francia) para estadística y modelos multivariantes, y mediante un desarrollador de  SQL (Oracle) para la parte descriptiva del análisis.

Resultados

Población de pacientes y características basales

Se incluyeron  en total 77.864 registros (38.811 con sitagliptina, 21.064 con exenatida y 17.989 con vildagliptina), que correspondían a 75.283 pacientes, que fueron introducidos por 3741 especialistas en diabetes de 1278 centros, consistentes en hospitales (n = 790) o consultas (n = 488), distribuidos por toda Italia. En promedio, se incluyeron 16,5/10.000 habitantes de edad ≥18 años (entre 8,2 y 28,8 en diferentes regiones de Italia).

Los pacientes constituían un grupo bastante heterogéneo, que incluía un porcentaje elevado de casos poco representados en los ensayos clínicos en los que se ha basado la autorización de comercialización de los tres medicamentos. Más del 50% de los casos tratados con exenatida y aproximadamente el 20% de los tratados con IDPP4 presentaban obesidad grave (IMC ≥ 35 kg/m2); los pacientes tratados con exenatida presentaron un valor superior de la mediana de HbA1c y hubo un mayor porcentaje de casos con un muy mal control metabólico (HbA1c ≥ 11%, ≥97 mmol/mol). Los pacientes ancianos (≥75 años, n = 6125) constituyeron aproximadamente un 10% de los casos tratados con IDPP4 (Tabla 1A; Suplemento Figura S2 ).

Tabla 1A Características demográficas/datos clínicos basales de la población de pacientes con diabetes incluida en el registro de vigilancia de antidiabéticos de la AIFA con fármacos hipoglucemiantes.

  Exenatida (n = 21,064) Sitagliptina (n = 38,811) Vildagliptina (n = 17,989)
Media DE Media DE Media DE
Edad (años) 58.9 9.9 61.7 10.4 61.9 10.4
Tiempo de evolución de la diabetes (años) 10.0 15.4 9.1 7.1 8.2 6.5
Índice de masa corporal (kg/m2) 36.1 6.8 30.8 5.7 30.5 5.5
Perímetro de cintura (cm) 115.9 14.4 104.6 13.1 104.4 12.6
Glucosa en ayunas (mg/dL) 187.8 49.8 170.8 41.6 171.9 41.1
HbA1c (%) [mmol/mol] 8.8 [73] 1.3 [14] 8.3 [67] 1.1 [12] 8.2 [66] 1.1 [12]
Péptido C en ayunas (ng/mL) 3.2 1.6 3.0 1.6 3.3 1.7
  N % N % N %
Sexo masculino 10,109 48.0 20,446 52.7 9741 54.1
Edad > 75 años 723 3.4 3666 9.4 1736 9.7
IMC > 35 10,835 51.4 7870 20.3 3300 18.3
HbA1c > 11% (>97 mmol/mol) 1496 7.1 1139 2.9 516 2.9

Metformina fue el tratamiento de base en la mayor parte de los casos, con/sin sulfonilureas concomitantes. Las glitazonas se utilizaron con muy poca frecuencia, lo cual refleja lo que ocurre en el mercado italiano. El empleo de sitagliptina en monoterapia se registró en <1% de los casos (Tabla 1B).

Table 1B Asociación con otros fármacos hipoglucemiantes.

  Exenatida

(n = 21,064)
Sitagliptina

(n = 38,811)
Vildagliptina

(n = 17,989)
N % N % N %
Ausencia de asociación a 0 0 3.87 0.1 0  
Metformina 10,691 50.8 25,116 64.7 15,289 85
Sulfonilureas 1323 6.3 1843 4.7 2062 11.5
Sulfonilureas + metformina 9050 43.0 9824 25.3 a a
Glitazonas a a 1624 4.2 638 3.5
Repaglinida 1450 6.9 276 0.7 a a
Acarbosa 260 1.2 225 0.5 72 0.4

a Fuera de indicación aprobada según la autorización de comercialización.

En casos individuales, el tratamiento de base podía variar a lo largo de la observación. Obsérvese que los pacientes podían ser tratados con más de un principio activo; en consecuencia, la suma de los porcentajes de los casos puede superar el 100%.

Reacciones adversas a medicamentos

Durante el periodo de observación de 30 meses, se registraron 1116 RAM. La mediana de tiempo hasta la aparición de la RAM fue de 2,06, 2,85, y 3,87 meses con exenatida, sitagliptina y vildagliptina, respectivamente. Se observó una recuperación completa o parcial en 717 y 179 casos, respectivamente; un total de 103 casos no se recuperaron, y se registraron complicaciones tardías en 13. No se dispuso de seguimiento en 102 casos y dos pacientes fallecieron. Las RAM no motivaron una interrupción del tratamiento tan solo en 90 casos; tras la suspensión del tratamiento, se reanudó el uso del fármaco en 100 casos.

Las RAM se clasificaron como graves en 77 casos (6,9%), en especial con exenatida (seis pancreatitis agudas, siete vómitos/náuseas, y cuatro insuficiencias renales, que corresponden a una TI de 0,334, 0,390, y 0,223/1000 años-persona, respectivamente) (Tabla 2). Tres casos de pancreatitis aguda se produjeron con sitagliptina y otros tres con vildagliptina (TI: 0,097 y 0,221/1000 años-persona, respectivamente). Además, se registró una pancreatitis  no grave/elevación de las enzimas pancreáticas en 48 casos  (19 con exenatida, 16 con sitagliptina, y 13 con vildagliptina).

Tabla 2 Relación de todas las RAM graves y TI correspondientes (en 1000 años-persona) registradas en el registro italiano de vigilancia de antidiabéticos de la AIFA.

Episodio Exenatida Sitagliptina Vildagliptina
No. IR a 95% CI No. IR a 95% CI No. IR a 95% CI
Pancreatitis aguda 6 0.334 (0.157–0.650) 3 0.097 (0.035–0.234) 3 0.221 (0.080–0.533)
Vómitos/náuseas 7 0.390 (0.192–0.727) 1 0.032 (0.008–0.119) 0   (0.000–0.185)
Renal failure 4 0.223 (0.090–0.488) 0   (0.000–0.081) 1 0.074 (0.018–0.272)
Cáncer de colon 1 0.056 (0.013–0.205) 2 0.065 (0.020–0.180) 1 0.074 (0.018–0.272)
Insuficiencia renal 2 0.111 (0.034–0.310) 0   (0.000–0.081) 0   (0.000–0.185)
Dolor abdominal 2 0.111 (0.034–0.310) 0   (0.000–0.081) 0   (0.000–0.185)
Hipoglucemia grave 1 0.056 (0.013–0.205) 1 0.032 (0.008–0.119) 0   (0.000–0.185)
Neumonía 0   (0.000–0.140) 2 0.065 (0.020–0.180) 0   (0.000–0.185)
Cáncer de mama 1 0.056 (0.013–0.205) 2 0.065 (0.020–0.180) 0   (0.000–0.185)
Pérdida de visión 0   (0.000–0.140) 1 0.032 (0.008–0.119) 0   (0.000–0.185)
Adenoma de colon  0   (0.000–0.140) 0   (0.000–0.081) 1 0.074 (0.018–0.272)
Reacción anafiláctica/shock anafiláctico 1 0.056 (0.013–0.205) 1 0.032 (0.008–0.119) 0   (0.000–0.185)
Anemia 0   (0.000–0.140) 0   (0.000–0.081) 1 0.074 (0.018–0.272)
Insuficiencia cardiaca 1 0.056 (0.013–0.205) 0   (0.000–0.081) 0   (0.000–0.185)
Bloqueo auriculoventricular 1 0.056 (0.013–0.205) 0   (0.000–0.081) 0   (0.000–0.185)
Carcinoma renal  2 0.111 (0.034–0.310) 0   (0.000–0.081) 0   (0.000–0.185)
Carcinoma de cuello uterino 1 0.056 (0.013–0.205) 0   (0.001–0.081) 0   (0.000–0.185)
Enfermedad coronaria/infarto 2 0.111 (0.034–0.310) 0   (0.000–0.081) 0   (0.000–0.185)
Colecistitis 0   (0.000–0.140) 0   (0.000–0.081) 1 0.074 (0.018–0.272)
Colestasis 0   (0.000–0.140) 1 0.032 (0.008–0.119) 0   (0.000–0.185)
Dermatitis aguda 1 0.056 (0.013–0.205) 0   (0.000–0.081) 1 0.074 (0.018–0.272)
Hemorragia gástrica 0   (0.000–0.140) 1 0.032 (0.008–0.119) 0   (0.000–0.185)
Hernia abdominal 1 0.056 (0.013–0.205) 0   (0.000–0.081) 0   (0.000–0.185)
Fibrilación auricular 1 0.056 (0·013–0.205) 0   (0.000–0.081) 0   (0.000–0.185)
Disfunción hepática 0   (0.000–0.140) 0   (0.000–0.081) 2 0.147 (0.046–0.411)
Gastroenteritis aguda 1 0.056 (0.013–0.205) 0   (0.000–0.081) 0   (0.000–0.185)
Gastropatía congestiva 1 0.056 (0.013–0.205) 0   (0.000–0.081) 0   (0.000–0.185)
Ictus/hemorragia cerebral/isquemia 1 0.056 (0.013–0.205) 1 0.032 (0.008–0.119) 1 0.074 (0.018–0.272)
Leucemia/linfoma 0   (0.000–0.140) 2 0.065 (0.020–0.180) 1 0.074 (0.018–0.272)
Urticaria 2 0.111 (0.034–0.310) 0   (0.000–0.081) 0   (0.000–0.185)
Cáncer de vejiga urinaria 0   (0.000–0.140) 0   (0.000–0.081) 1 0.074 (0.018–0.272)
Derrame pericárdico 0   (0.000–0.140) 1 0.032 (0.008–0.119) 0   (0.000–0.185)
Úlcera gástrica 1 0.056 (0.013–0.205) 0   (0.000–0.081) 0   (0.000–0.185)
Otros 2 0.111 (0.034–0.310) 1 0.032 (0.008–0.119) 0   (0.000–0.185)
Total 43 2.397 (1.7813.162) 20 0.645 (0.4210.960) 14 1.034 (0.6191.639)

a Tasa de incidencia (TI) = # número de episodios (N)/tiempo-personas en riesgo (T).

Se registraron episodios de hipoglucemia en 1085 pacientes tratados con exenatida, 608 tratados con sitagliptina y 207 tratados con vildagliptina, con unos valores de TI de 20,6, 6,3 y 4,6/1000 años-persona, respectivamente. Las sulfonilureas, solas o en combinación con metformina, aumentaron el riesgo de hipoglucemia. El RR durante el tratamiento añadido a sulfonilureas, en comparación con el tratamiento añadido a metformina, fue de 2,96 (intervalo de confianza (IC) del 95%, 2,33–3,50) con exenatida, 2,99 (IC del 95%, 2,45–3,64) con sitagliptina y 1,84 (IC del 95%, 1,20–2,69) con vildagliptina. En el tratamiento añadido a sulfonilurea + metformina, los valores de RR aumentaron más, a 3,76 (IC del 95%, 3,24–4,36) y 2,94 (IC del 95%, 2,39–3,61) para exenatida y sitagliptina, respectivamente (no autorizado para vildagliptina).

Cambio del tratamiento e interrupción del tratamiento

Se registró un cambio de tratamiento (a uno de los fármacos objeto de vigilancia o a otros tratamientos) en un 3,5%, 7,2% y 7,7% de los casos tratados con exenatida, sitagliptina y vildagliptina, respectivamente. El cambio más frecuente fue el paso de sitagliptina a exenatida (n = 652).

Hubo 9608/21.064 interrupciones del tratamiento (incluidas las PS) con exenatida (45,6%), 13.578/38.811 con sitagliptina (35%) y 7056/17.989 con vildagliptina (39,2%) (Suplemento, Figure S3). Las tasas de PS fueron del 26,1%, 21,2% y 24,5%, respectivamente. La interrupción del tratamiento por un fracaso terapéutico se produjo en un 7,7%, 3,8% y 4,1% de los casos, respectivamente. Fue siempre menos frecuente cuando se añadió exenatida/IDPP4 a metformina como tratamiento de segunda línea, en comparación con los tratamientos de tercera línea. Después de excluir las PS, el fracaso terapéutico era la causa de un 27–40% del total de interrupciones.

El sexo masculino se asoció a un menor riesgo de interrupción del tratamiento, mientras que la edad avanzada fue un factor de riesgo para la interrupción con exenatida y un factor protector con los IDPP4 (Tabla 3). Tanto el valor basal de la HbA1c como el  tiempo de evolución de la diabetes se asociaron a un riesgo superior de interrupción del tratamiento  (sin significación estadística para sitagliptina). Un valor más alto del IMC en la situación basal se asoció a un riesgo superior de interrupción del tratamiento con IDPP4 y a un riesgo inferior con exenatida. La adición a metformina se asoció a un riesgo bajo de interrupción del tratamiento con exenatida (odds ratio (OR), 0,80; IC del 95%, 0,76–0,85) y a un riesgo alto con los IDPP4 (OR, 1,21; IC del 95%, 1,16–1,26). Por el contrario, la adición a sulfonilureas, con/sin metformina, comportó un riesgo elevado de interrupción del tratamiento con exenatida (OR, 1,25; IC del 95%, 1,18–1,32) y un riesgo bajo con los IDPP4 (OR, 0,72; IC del 95%, 0,69–0,75).

Table 3 Factores asociados a la interrupción del tratamiento (por cualquier razón, incluida la pérdida del seguimiento) para los tres fármacos incluidos en el registro italiano de vigilancia de antidiabéticos de la AIFA, según lo identificado en el análisis de regresión logística. Los datos se presentan en forma de odds ratio (OR) e intervalo de confianza del 95% (IC del 95%).

  Exenatida Sitagliptina Vildagliptina
Número de episodios/

Número en riesgo a
OR (IC del 95%) Número de episodios/

Número en riesgo a
OR (IC del 95%) Número de episodios/

Número en riesgo a
OR (IC del 95%)
Sexo masculino 4088/9394 0.89 (0.84–0.94) 5236/18,201 0.92 (0.88–0.96) 2898/8613 0.91 (0.86–0.98)
Edad (años/10) 8802/19,566 1.14 (1.11–1.17) 10,191/34,421 0.90 (0.88–0.92) 5477/15,841 0.97 (0.94–1.00)
HbA1c en la situación basal (%) 8802/19,566 1.09 (1.07–1.11) 10,191/34,421 1.13 (1.11–1.15) 5477/15,841 1.13 (1.10–1.17)
Diabetes duration (years/10) 8802/19,566 1.14 (1.10–1.19) 10,191/34,421 1.00 (0.97–1.03) b 5477/15,841 1.11 (1.06–1.17)
Body mass index (kg/m2/5) 8802/19,566 0.80 (0.76–0.85) 10,191/34,421 1.03 (1.01–1.05) 5477/15,841 1.03 (1.00–1.06) b

a El número en riesgo incluye tan solo los casos con valores de HbA1c de entre ≥7% (≥53 mmol/mol) y 16% en la situación basal (151 mmol/mol). El número de episodios incluye tan solo los casos en los que se presentó una descripción completa de los factores asociados.

b No significativo (α = 0.05).

En el subgrupo de centros que cumplieron con exactitud el seguimiento, el análisis no mostró resultados sistemáticamente diferentes (Suplemento Table 1).

Efecto sobre el control de la glucemia y el peso corporal

Con exenatida, la disminución del valor absoluto de la HbA1c fue, en promedio, de 0,99% (0,9 mmol/mol) y la del peso corporal del 3,5% en el último seguimiento disponible respecto al valor basal. Las variaciones correspondientes en el caso de sitagliptina y vildagliptina fueron de −0,88% y −0,94% (0,8–0,9 mmol/mol) para la HbA1c, y de alrededor del −1,0% para el peso corporal. La probabilidad de alcanzar el objetivo de HbA1c del 7% (53 mmol/mol) o el objetivo secundario del 8% (64 mmol/mol), después de 3–4 o de 8–9 meses, se reducía rápidamente con el aumento del valor basal de la HbA1c, con <20% de probabilidad para valores basales de >9% (>75 mmol/mol) (Figura 1). El número de casos que alcanzaban el objetivo con un valor basal de HbA1c >11% fue muy inferior con sitagliptina y vildagliptina que con exenatida, y el intervalo de confianza de la estimación fue mucho mayor.

gr1

Figura 1 Probabilidad de alcanzar los objetivos de control metabólico (HbA1c <7%, líneas inferiores; <8%, líneas superiores) a los 3–4 meses (líneas continuas) o a los 8–9 meses (líneas discontinuas) en función de los valores iniciales de HbA1c.

En el subgrupo de centros con un buen cumplimiento del seguimiento, la probabilidad de alcanzar el objetivo deseado no dependía de la edad ni del IMC, pero estaba inversamente relacionada con el valor basal de la HbA1c y con el uso de los miméticos de incretina/IDPP4 como tratamiento de tercera línea. La adición a metformina y la duración del tratamiento (no en el caso de vildagliptina) aumentaban la probabilidad de alcanzar el objetivo (Suplemento Tabla 2 ).

Discusión

El registro de vigilancia de la AIFA para exenatida, sitagliptina y vildagliptina, que recogió datos sobre el uso, la seguridad y la efectividad de los miméticos de incretina/IDPP4, constituye un avance significativo en la evaluación postcomercialización de medicamentos nuevos o innovadores.

Los perfiles de seguridad de exenatida, sitagliptina y vildagliptina en la práctica clínica italiana fueron similares a los registrados en los ensayos clínicos realizados con fines de registro que han sido objeto de una revisión reciente [12]. Aunque el registro fue favorecido por la introducción de datos online, el número total de RAM fue relativamente bajo (aunque muy superior al habitualmente observado en la farmacovigilancia postcomercialización) a pesar de la edad avanzada de la población; no se registró ninguna RAM inesperada y hubo un solo caso de insuficiencia cardiaca con los IDPP4 [13] . La decisión de la agencia italiana del medicamento (AIFA) de limitar el reembolso de los tratamientos basados en incretinas al prescrito por los especialistas en diabetes dentro de un sistema de vigilancia bien definido podría haber favorecido una selección correcta de los pacientes también en el contexto comunitario, limitando con ello las reacciones adversas.

Hay dos RAM que tienen especial relevancia: pancreatitis e hipoglucemia. La asociación de exenatida y sitagliptina con la pancreatitis se ha documentado desde 2006 y motivó una vigilancia estricta [14] y [15]. Posteriormente, se observó que el posible riesgo era incrementado de por sí por la propia diabetes; en estudios realizados después de la aprobación de los fármacos se han documentado casos asociados al uso de incretinas, pero no se ha demostrado  ni descartado en ningún momento una relación causal entre el tratamiento y la pancreatitis  [16], [17], [18], [19], y [20]. En el registro, hubo también algunos casos adicionales de pancreatitis no grave o de simple elevación de las enzimas pancreáticas, sin que se apreciaran diferencias entre los fármacos. Al sumar estas RAM no validadas a la pancreatitis grave, la incidencia total de episodios pancreáticos estuvo dentro del rango descrito en la población general con diabetes, y esto debe interpretarse en el contexto del considerable sesgo generado por las alertas al respecto. En una revisión exhaustiva realizada en 2013 de los datos preclínicos y clínicos relativos a la seguridad pancreática, la  Agencia Europea del Medicamento llegó a la conclusión de que no debían minimizarse las preocupaciones expresadas respecto al riesgo de pancreatitis [21]. Posteriormente, la publicación de dos grandes ensayos sobre los resultados clínicos cardiovasculares de los IDPP  [13][22] y de datos epidemiológicos [23] avivó el debate; una evaluación conjunta de la Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) de 2014 llegó a la conclusión de que había un riesgo bajo [24] pero sugirió que se continuaran recogiendo datos.

Tal como se preveía, la adición de exenatida y de IDPP4 a metformina se acompañó de unas tasas bajas de hipoglucemia [25] . En cambio, hubo un aumento de entre dos y tres veces en la hipoglucemia con la combinación con sulfonilureas, tanto con metformina como sin ella, pero hubo muy pocos casos que se registraran como RAM graves con necesidad de hospitalización. Estos datos concuerdan con lo indicado por los estudios de registro y por ensayos clínicos recientes que indican que los IDPP4 se asocian a unas tasas muy bajas de hipoglucemia cuando se combinan con metformina [26], a pesar de una eficacia en la reducción de la glucosa que es similar o tan solo moderadamente inferior, en comparación con las sulfonilureas.

El análisis de las tasas de interrupción del tratamiento y de los efectos metabólicos puede aportar indicios del uso apropiado de estos fármacos en la comunidad. Este enfoque parece sólido, según confirma un análisis de sensibilidad en un subgrupo de centros seleccionados en los que la adherencia al seguimiento fue ≥80% (Suplemento Tablas 1 y 2). Tal como se esperaba, las tasas de interrupción del tratamiento con todos los fármacos aumentaron sistemáticamente con los valores basales más altos de HbA1c. También aumentaron con la edad en el caso de exenatida, pero no en el de las gliptinas, lo cual indica un uso preferente de los fármacos orales en los individuos ancianos para los que puede preferirse un objetivo metabólico menos estricto [3], [4], y [27]. Por el contrario, la pérdida de peso podría ser la razón de las tasas de interrupción del tratamiento más bajas con exenatida a medida que aumentaba el IMC, a pesar de las inyecciones y de los valores basales más altos de HbA1c.

Hay dos subpoblaciones con datos de seguridad limitados en los estudios de registro que merecen especial atención. El registro de la AIFA incluyó un gran número de pacientes de edad ≥70; en unos pocos de ellos, los síntomas gastrointestinales asociados a exenatida fueron los factores desencadenantes de una insuficiencia renal aguda, que es un efecto secundario que debe tenerse en cuenta en pacientes frágiles. Los IDPP4 resultaron seguros en un metaanálisis realizado en pacientes de edad ≥65, así como en una revisión sistemática, y se demostró también que vildagliptina era eficaz y segura en los individuos con diabetes de edad ≥75 [6], [9] y [27]. En futuros análisis de la cohorte italiana de pacientes ancianos podrán obtenerse nuevos datos sobre la eficacia de los IDPP4 en pacientes de edad avanzada. De igual modo, el grupo muy amplio de pacientes con obesidad patológica del registro de la AIFA brindará una oportunidad única para evaluar los efectos de los tratamientos basados en incretinas en esos pacientes en los que el control metabólico continúa siendo difícil y el uso de insulina puede ser crítico, debido a que aumenta en mayor medida el peso corporal.

En nuestra base de datos, la efectividad de la adición de tratamientos basados en incretinas por lo que respecta a la HbA1c y al peso corporal fue similar a la descrita en una revisión de ensayos clínicos de comparación directa [28], pero estos resultados deben interpretarse con precaución, teniendo en cuenta que la tasa elevada de PS comporta una inflación de la efectividad. La HbA1c se redujo, en promedio, en 0,9–1,0% (9 mmol/mol) en el conjunto global de datos, también en relación con el valor basal de la HbA1c, con efectos mucho mayores en los individuos que tenían un mal control metabólico. En el registro de la AIFA, exenatida y los IDPP4 se prescribieron también a individuos con un muy mal control metabólico, por encima de los niveles en los que se recomienda el uso de insulina en las guías internacionales [4] . Este enfoque de la prescripción puede explicarse por la oportunidad de evaluar estos nuevos fármacos en todo el espectro de la enfermedad, o como un intento extremo antes de prescribir insulina. En la figura 1 se presenta una imagen inmediata de la posibilidad de alcanzar los objetivos específicos de la HbA1c con los tratamientos basados en incretinas en la práctica clínica, y se resalta el valor predictivo del control metabólico basal. Esta figura puede ser útil a los clínicos para predecir los resultados del tratamiento en su siguiente paciente, modulándolo con otras variables (es decir, edad, IMC, tiempo de evolución de la diabetes y tratamiento de base), tal como se describe en el Suplemento Tabla 2. La observación de que varios pacientes con una HbA1c situada en el rango de valores de 9–11% (75–97 mmol/mol) pueden alcanzar un control metabólico aceptable con una incidencia baja de reacciones adversas, incluidos los episodios de hipoglucemia, tiene relevancia clínica. La efectividad de los fármacos debe contemplarse siempre en el contexto de los tratamientos existentes [29], la seguridad, el coste, la inercia terapéutica [30] , y los efectos beneficiosos de un asesoramiento intensivo respecto al estilo de vida, que continúa siendo obligado en cualquier paso del tratamiento intensificado. Es de destacar que, en pacientes frágiles, las guías internacionales proponen un enfoque centrado en el paciente y unos objetivos progresivamente menos exigentes, con objeto de evitar el riesgo de acontecimientos adversos [4] .

Nuestro estudio presenta algunas limitaciones y algunas fortalezas. En primer lugar, la principal limitación es el periodo de observación de tan solo 30 meses, demasiado breve para poder extraer conclusiones definitivas respecto a la eficacia a largo plazo (es decir, los efectos sobre las complicaciones diabéticas). En segundo lugar, debido a su naturaleza observacional, las diferencias basales y las tasas elevadas de PS, toda comparación de la seguridad, las interrupciones del tratamiento y el efecto sobre el control metabólico y del peso entre los tres fármacos deben hacerse con extrema precaución. En tercer lugar, teniendo en cuenta cuál era el objetivo del registro AIFA, no hubo ningún grupo tratado con fármacos comparadores. Por otro lado, el principal punto fuerte del estudio es la cohorte de pacientes diabéticos muy grande y heterogénea, que incluye datos completos de todo un país europeo, en el que los fármacos se utilizaron con un control estricto de su acceso, que requería un registro online para el reembolso de su coste.

En conclusión, los datos sobre el cumplimiento, la seguridad y la efectividad de los tratamientos basados en incretinas que se obtuvieron en el registro AIFA, aun cuando no capturaron todas las nuevas señales de alarma de la seguridad, proporcionan a los profesionales de la salud un marco de referencia completo para regular el uso de esos fármacos en la comunidad. Estos datos podrían ser útiles para abordar varias cuestiones importantes, como el efecto independiente del valor basal de la HbA1c sobre su reducción, la seguridad y efectividad en los pacientes con diabetes de más de 75 años y la efectividad de las incretinas (incluidas también liraglutida y saxagliptina desde agosto de 2010) en la amplia cohorte de pacientes obesos con un IMC >35. Estos análisis se llevarán a cabo cuando se disponga de los datos de vigilancia en la nueva plataforma web actualizada que se está desarrollando actualmente. Siempre que fallan las estrategias preventivas de cambios de estilo de vida antes de cualquier nuevo paso en la intensificación del tratamiento, la introducción de nuevos tratamientos, incluidos los  basados en incretinas debe basarse en datos sólidos sobre su seguridad y efectividad a largo plazo en el contexto de los fármacos disponibles para la diabetes tipo 2, favoreciendo un enfoque centrado en el paciente [4] .

Contribuciones de los autores

S.M., G.M., D.M., y L.P. concibieron el estudio e interpretaron los resultados del registro AIFA. S.M., G.M., D.M., A.S., P.D.S., y M.P.T., redactaron la primera versión del manuscrito. El análisis de los datos fue realizado por CINECA. Todos los autores mencionados realizaron una revisión crítica y comentaron las múltiples versiones sucesivas del informe, aprobaron la versión final del manuscrito y leyeron y cumplieron los criterios de autoría del CIERM.

Financiación

La puesta en marcha del registro de vigilancia de antidiabéticos de la AIFA ha sido financiada con la contribución de los fabricantes de los fármacos objeto de la vigilancia. Los organismos financiadores no intervinieron en modo alguno en el diseño del estudio, la obtención y análisis de los datos, la decisión de publicación ni la elaboración del manuscrito.

Nombre del garante

S.M. asume la responsabilidad del contenido del artículo.

Conflictos de intereses

S.M., A.S., P.D.S., C.T. y D.M.no declaran ningún conflicto de intereses en competencia.

G.M. ha participado en estudios sobre fármacos antidiabéticos patrocinados por Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, NovoNordisk y Sanofi; y ha recibido honorarios por conferencias de compañías farmacéuticas que fabrican antidiabéticos: Merck Sharp & Dome, Eli Lilly, Sanofi y Novartis. Estos posibles conflictos de intereses no afectaron a las contribuciones realizadas a este artículo.

M.P.T., en años anteriores, ha recibido honorarios por conferencias en congresos científicos y talleres de varias compañías farmacéuticas, incluidas las siguientes: Abbott Labs, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Merck, Roche, Schering-Plough y ViiV Healthcare. Ninguna de estas compañías fabrica los antidiabéticos estudiados en el artículo, y estos posibles conflictos de intereses no afectaron a las contribuciones realizadas a este artículo.

L.P. en años anteriores, ha recibido honorarios por conferencias en programas de formación médica continuada para profesionales de la salud, que no se centraron en productos específicos.

Agradecimientos

Los autores están en deuda con Marisa De Rosa, Anna Covezzoli y Andrea Roncadori (CINECA, Casalecchio di Reno) por la realización de algunos de los análisis adicionales presentados en el artículo. Se agradece también la contribución esencial de los varios miles de especialistas en diabetes que introdujeron sus datos en la base de datos de vigilancia.

Apéndice A. Suplemento de datos

 

figs1

Supplementary Fig. 1 Flowchart of the web-based AIFA Anti-diabetics Monitoring Registry.

figs2

Supplementary Fig. 2 Proportion of patients treated in the AIFA Anti-diabetics Monitoring Registry limitedly represented in the trials included in the marketing authorization application

figs3

Supplementary Fig. 3 Discontinuation rate in subjects enrolled in the AIFA Anti-diabetics Monitoring Registry

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Filiación

a Italian Medicines Agency (AIFA), Rome, Italy

b Unit of Metabolic Diseases, S. Orsola-Malpighi University Hospital, Bologna, Italy

c Dept. Physiology and Pharmacology, University of Rome “La Sapienza”, Rome, Italy

Autor para correspondencia. Italian Medicines Agency (AIFA), Office for Pharmaceutical Policy, Via del Tritone 181, 00187 Rome, Italy.

1 Lista de los participantes del Grupo de Vigilancia de Antidiabéticos de la AIFA: Montilla S, Sammarco A, Trotta MP, Siviero PD, Tomino C, and Pani L (Italian Medicines Agency, Rome); Melchiorri D (Rome); Monitoring Committee: Marchesini G (Bologna), Sbraccia P (Roma), Nicolucci A (S. Maria Imbaro), Brignoli O (Brescia), Coscelli C (Parma), Dell’Aera M (Bari), Mazzaglia G (Florence), and Giustini SE (Pistoia); and CINECA Interuniversity Consortium: De Rosa M, Covezzoli A, Rigazio A, and Roncadori A (Bologna).

Título y publicación originales:

“Drug utilization, safety, and effectiveness of exenatide, sitagliptin, and vildagliptin for type 2 diabetes in the real world: Data from the Italian AIFA Anti-diabetics Monitoring Registry”, S. Montilla, G. Marchesini, A. Sammarco, M.P. Trotta, P.D. Siviero, C. Tomino, D. Melchiorri, L. Pani, for the AIFA Anti-diabetics Monitoring Group, Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, Volume 24, Issue 12, December 2014, Pages 1346–1353

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