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Asenapina: eficacia y seguridad de 5 y 10 mg dos veces al día en un ensayo de 3 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en adultos con un episodio maníaco o mixto asociado a un trastorno bipolar

Journal of Affective Disorders, January 2016, Pages 103 - 110

Resumen

Antecedentes

Asenapina es un antipsicótico atípico que se emplea para el tratamiento agudo de los episodios maníacos o mixtos asociados al trastorno bipolar I en los adultos. La dosis inicial recomendada de asenapina es de 10 mg dos veces al día, con la opción de reducirla a 5 mg dos veces al día si es necesario a causa de los efectos adversos/tolerabilidad.

Métodos

Ensayo clínico de fase IIIb, internacional, doble ciego, en dosis fijas, de grupos paralelos, de 3 semanas de duración, controlado con placebo de asenapina 5 y 10 mg dos veces al día en pacientes adultos con un episodio maníaco o mixto de un trastorno bipolar I agudo. La variable principal de eficacia fue la diferencia de asenapina en comparación con placebo en cuanto al cambio medio en el día 21 respecto al valor basal de la puntuación total de la Young-Mania Rating Scale (YMRS). Otros parámetros de valoración fueron la diferencia de asenapina en comparación con placebo en cuanto a la escala Clinical Global Impression Scale for Bipolar Severity (CGI-BP-S) y el porcentaje de respondedores según la YMRS.

Resultados

Ambas dosis de asenapina fueron estadísticamente superiores a placebo en cuanto al cambio medio de la puntuación total de la YMRS en el día 21 respecto al valor basal (−10,9, −14,4 y −14,9 con placebo, asenapina 5 mg dos veces al día y asenapina 10 mg dos veces al día, respectivamente). Ambas dosis de asenapina mostraron una mejoría del cambio medio de la puntuación de la CGI-BP-S en el día 21 estadísticamente superior. Ninguna de las dos dosis de asenapina tuvo un porcentaje de respondedores en la YMRS significativamente superior a la observada con placebo en el día 21.

Limitaciones

Es posible que los resultados no sean generalizables a toda la población con trastorno bipolar I debido a los criterios de selección estrictos utilizados.

Conclusiones

En este estudio se evaluó, mediante un diseño de dosis fijas, la eficacia y la seguridad de asenapina en comparación con placebo en pacientes con trastorno bipolar I. Tanto la dosis de asenapina de 5 como la de 10 mg dos veces al día fueron eficaces en el tratamiento de la manía asociada al trastorno bipolar I y fueron en general bien toleradas.

Highlights

Abreviaturas: AA, acontecimiento adverso;  AIMS, Abnormal Involuntary Movement Scale;  ANCOVA, análisis de covarianza;  GTT, grupo de todos los tratados;  BARS, Barnes Akathisia Rating Scale;  CGI-BP-S, Clinical Global Impression Scale-Bipolar Illness-Severity;  IC, intervalo de confianza;  C-SSRS, Columbia Suicide Severity Rating Scale;  DSM-IV, Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, cuarta edición;  SEP, síntomas extrapiramidales;  Seg, seguimiento;  LS, mínimos cuadrados;  MADRS, Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale;  MMRM, modelo mixto de medidas repetidas;  PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale;  AAG, acontecimiento adverso grave;  SARS, Simpson–Angus Rating Scale;  DE, desviación estándar;  EE, error estándar;  SMQ, interrogación al Standardized Medical Dictionary for Regulatory Affairs (MedDRA);  AAAT, acontecimiento adverso aparecido con el tratamiento;  LSN, límite superior de la normalidad;  EE.UU., Estados Unidos;  YMRS, Young-Mania Rating Scale.

Palabaras clave: Trastorno bipolar, Manía, Mixto, Asenapina.

1. Introducción

Los episodios del trastorno bipolar I se caracterizan por un estado de ánimo significativamente alterado. Según el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM), cuarta edición (DSM-IV), el trastorno bipolar I requería una forma de presentación principal de síntomas de manía en los estados mixtos (American Psychiatric Association, 2000). La manía puede comportar una urgencia médica y puede hacer que el paciente sufra un importante desasosiego e impulsividad (Kessler et al, 2005). Además, la manía en los estados mixtos se asocia a menudo a psicosis y un riesgo muy grave de que el paciente cause un daño a sí mismo y/o a otras personas.

Existen diversos tratamientos disponibles para el trastorno bipolar I, y su objetivo consiste en alcanzar un control efectivo de los síntomas de manía o mixtos junto con el de la depresión bipolar. Asenapina, un antipisicótico atípico de segunda generación, fue autorizado en agosto de 2009 por la Food and Drug Administration de EEUU para el tratamiento agudo de los episodios maníacos o mixtos asociados al trastorno bipolar I con o sin manifestaciones psicóticas (SAPHRIS [asenapina] información de prescripción, 2015). Se administra por vía sublingual en forma de comprimidos de disolución rápida. Tras la administración de una dosis única de 5 mg, la media de Cmax fue de aproximadamente 4 ng/mL y se observó tras una media de Tmax de 1 h. Después de una fase de distribución inicial más rápida, la vida terminal media es de aproximadamente 24 h. Con la administración de dosis repetidas dos veces al día, el estado estacionario se alcanza en un plazo de 3 días. La farmacocinética de equilibrio estable de asenapina es similar a la observada con dosis únicas. El aumento de la dosis al doble causa aumentos inferiores a los lineales (1,7 veces) tanto en el grado de exposición como en la concentración máxima.

Asenapina ha resultado superior a placebo en 2 ensayos multicéntricos, de diseño idéntico, de 3 semanas de duración, aleatorizados, doble ciego, con dosis flexibles, de grupos paralelos y comparativos con olanzapina, en pacientes adultos con trastorno bipolar I, empezando el tratamiento con 10 mg dos veces al día con la opción de un ajuste de reducción de dosis a 5 mg dos veces al día si estaba clínicamente indicado (NCT00159744 y NCT00159796) (McIntyre et al, 2009aMcIntyre et al, 2010a). Sin embargo, en estos estudios, el porcentaje de pacientes en los que se redujo la dosis a 5 mg dos veces al día fue inferior al 10%, ya que la dosis de 10 mg dos veces al día fue bien tolerada. En el momento de realizar el presente estudio, la dosis inicial de asenapina autorizada en EEUU fue de 10 mg dos veces al día con la posibilidad de reducirla a 5 mg dos veces al día a causa de acontecimientos adversos (AA). Este estudio formó parte del compromiso de postcomercialización acordado con la Food and Drug Administration de EEUU de evaluar la dosis mínima efectiva de asenapina en pacientes con trastorno bipolar I. El estudio caracteriza, además, mediante un diseño de dosis fija, la eficacia y tolerabilidad de asenapina en pacientes con un episodio mixto o maníaco asociado a un trastorno bipolar I a una dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día en comparación con placebo.

2. Métodos

2.1. Diseño del estudio

Este ensayo clínico de fase IIIb, multicéntrico, doble ciego, en dosis fijas, de grupos paralelos, de 3 semanas de duración, controlado con placebo evaluó la seguridad y la eficacia de asenapina 5 y 10 mg dos veces al día en pacientes con trastorno bipolar I que sufrían un episodio maníaco o mixto agudo (NCT00764478) (Figura 1). Para ser incluidos en el ensayo, en el momento del screening, los pacientes de edad ≥18 años debían tener un diagnóstico confirmado de trastorno bipolar I con un episodio actual maníaco (DSM-IV-TR 296.4x) o mixto (DSM-IV-TR 296.6x), según lo determinado mediante una evaluación clínica estructurada en la que se utilizaba la Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) (Amorim et al., 1998). Además, se confirmó que el diagnóstico de cada paciente (documentado en el formulario de inclusión psiquiátrico por el investigador y revisado por el experto médico designado por el patrocinador antes de la aleatorización) correspondía a un episodio bipolar I maníaco o mixto agudo, indicado por la presencia de todos los elementos siguientes: episodio bipolar I maníaco o mixto actual iniciado al menos 1 mes antes del examen de selección inicial; episodio actual que no está en remisión parcial ni plena; síntomas actuales que constituyen un cambio marcado y sustancial respecto al estado sintomático previo del paciente antes de la aparición del episodio actual; necesidad de un incremento de la atención médica para tratar un empeoramiento del episodio bipolar I maníaco o mixto actual; y una puntuación total de la Young Mania Rating Scale (YMRS) ≥20 en el examen de selección inicial y en la situación basal (Young et al, 1978). La YMRS es una escala de 11 ítems, evaluada por el clínico, que valora la gravedad y los síntomas de los episodios maníacos, y cuya puntuación total puede oscilar entre 0 (ausencia de todos los síntomas) y 60 (todos los síntomas extremos); una disminución de la puntuación de la YMRS indica una mejoría sintomática (Young et al.1978).

Fig. 1

Figura 1 Diseño del estudio. Seg,= seguimiento. aEl periodo de examen de selección inicial y reducción gradual del tratamiento podía ampliarse hasta los 7 días para que hubiera tiempo para la interrupción de las medicaciones no autorizadas. bEl día 1 se administró asenapina 5 mg dos veces al día.

Otros criterios de inclusión adicionales fueron los antecedentes documentados de ≥1 episodio maníaco mixto previo de moderado a grave, con o sin manifestaciones psicóticas, la interrupción del uso de todas las medicaciones psicotropas no autorizadas habiendo tomado la última dosis no más tarde de la noche anterior a la visita basal, y no haber recibido tratamiento anteriormente con asenapina. Se excluyó a los pacientes que tenían un diagnóstico de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo u otros trastornos psicóticos; trastorno primario de Eje I distinto del trastorno bipolar I; diagnóstico de trastorno límite de la personalidad; criterios del DSM-IV-TR para el abuso o dependencia de sustancias en los 6 meses previos; riesgo inminente de autolesión o de causar daño a otros; antecedentes de ciclos rápidos; o refractariedad al tratamiento antipsicótico, definida como la falta de respuesta de reducción sustancial de los síntomas con ≥ 2 antipsicóticos diferentes administrados en dosis suficientes durante un periodo de ≥ 8 semanas a lo largo del último año. No se autorizó el uso simultáneo de las siguientes medicaciones: antipsicóticos; neurolépticos depot; antidepresivos; estabilizadores del estado de ánimo; psicotropos; medicación para síntomas extrapiramidales (SEP); y productos de plantas medicinales/suplementos para la depresión, ansiedad e insomnio. El paciente no debía tener ningún trastorno médico no controlado, inestable, clínicamente significativo (por ejemplo, una enfermedad renal, endocrina, hepática, respiratoria, cardiovascular, hematológica, inmunológica o cerebrovascular, o un cáncer) que pudiera interferir en la interpretación de las evaluaciones de la seguridad y la eficacia en opinión del investigador.

2.2. Procedimientos

El ensayo se llevó a cabo en 62 centros de Bulgaria (10), Croacia (3), Rumania (7), Rusia (6), Ucrania (3) y los Estados Unidos (33) entre el 9 de abril de 2012 y el 28 de mayo de 2014. Incluyó un periodo de 2-7 días de screening/reducción gradual del tratamiento, un periodo de tratamiento de 21 días y un periodo de seguimiento de 30 días (Figura 1). Se aleatorizó a los pacientes en una proporción 1:1:1 a los grupos de placebo, asenapina 5 mg dos veces al día o asenapina 10 mg dos veces al día. La administración de asenapina se realizó dos veces al día por vía sublingual, en forma de comprimidos de disolución rápida, sin aromatizantes; la formulación de placebo fue indiferenciable de la del fármaco activo. Es de destacar que se utilizó la administración dos veces al día para atenerse a lo indicado en el prospecto del producto. Asumiendo una desviación estándar de 11 puntos y aplicando un ajuste para la realización de 2 comparaciones (asenapina 5 mg dos veces al día frente a placebo y asenapina 10 mg dos veces al día frente a placebo) con el método de ajuste de Hochberg (Hochberg, 1988), el tamaño muestral planificado fue de 122 pacientes por grupo. Dicho tamaño muestral permitiría la detección, con una potencia estadística de ≥ 90% y un nivel de significación del 5% (prueba bilateral), de una diferencia de 5 puntos entre el cambio medio respecto al valor basal de la puntuación total de la YMRS de placebo y de asenapina 5 mg dos veces al día o 10 mg dos veces al día. La cohorte de asenapina 5 mg dos veces al día recibió 5 mg dos veces al día cada día, mientras que los pacientes de la cohorte de asenapina 10 mg dos veces al día recibieron 5 mg dos veces al día el día 1 y 10 mg dos veces al día a partir de entonces. Asenapina y placebo se administraron en forma de comprimidos sublinguales de disolución rápida indiferenciables. Los pacientes fueron hospitalizados a partir del screening inicial y durante los primeros 7 días de tratamiento. Luego, acudieron a visitas en el centro de estudio los días 14 y 21 durante el tratamiento y 7 días después del tratamiento (si no se incorporaban al ensayo de extensión).

Se administraron las escalas YMRS y Clinical Global Impression Scale for Bipolar Illness–Severity (CGI-BP-S) los días 2, 4, 7, 14 y 21 (Spearing et al., 1997). La CGI-BP-S es una escala de un solo ítem, evaluada por el clínico, cuya puntuación posible va de 1 a 7, y en la que las puntuaciones más altas indican una enfermedad más grave (Guy, 1976aSpearing et al, 1997). Se administró la Positive and Negative Symptom Scale (PANSS) los días 7, 14 y 21, y la Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) los días 7 y 21 (Kay et al, 1987 y Montgomery, 1979). La PANSS es un instrumento de 30 ítems evaluado por el clínico; la disminución respecto a las puntuaciones basales de la PANSS indican una mejoría en los síntomas. Incluye escalas para los síntomas positivos y negativos, cada una de las cuales consta de 7 ítems, con puntuaciones que van de 7 a 49, y una escala de psicopatología de 16 ítems con puntuaciones que van de 16 a 112. La MADRS es una escala de 10 ítems evaluada por el clínico que valora la gravedad de los síntomas depresivos, con puntuaciones que van de 0 a 60; las puntuaciones más altas indican una mayor gravedad de los síntomas depresivos.

Se realizó una vigilancia continua de la seguridad y tolerabilidad, con un seguimiento final por teléfono 30 días después de completado el tratamiento en los pacientes que no se incorporaron al estudio de extensión. El estudio fue aprobado por el comité ético adecuado y se realizó según lo establecido en la Declaración de Helsinki y las directrices de buena práctica clínica; todos los pacientes dieron su consentimiento informado.

2.3. Variables de eficacia del estudio

El objetivo principal de eficacia fue evaluar el uso de asenapina 5 mg y 10 mg dos veces al día en comparación con placebo en el tratamiento de los síntomas maníacos de pacientes con episodios maníacos o mixtos asociados a un trastorno bipolar I en el día 21, según lo determinado por la puntuación total de la YMRS. Los objetivos secundarios de eficacia clave fueron evaluar la efectividad de asenapina 5 mg y 10 mg dos veces al día en comparación con placebo en cuanto a la puntuación de la CGI-BP-S y la tasa de respondedores en la YMRS (definida como la proporción de pacientes con una reducción ≥ 50% de la puntuación total de la YMRS en el día 21 respecto a la situación basal). Las variables principales y secundarias clave se analizaron en los pacientes que cumplían la definición de manía pura y mixta en el conjunto de análisis completo. Los objetivos secundarios de eficacia de especial interés fueron la evaluación de los efectos de asenapina en comparación con placebo en el día 21 por lo que respecta a la tasa de pacientes con remisión en la YMRS (definidos como los pacientes en los que la puntuación total de la YMRS fue ≤ 12 en una visita concreta), los síntomas positivos y negativos (PANSS), la psicopatología general (PANSS) y la depresión (MADRS).

Las variables exploratorias de seguridad incluyeron las de somnolencia, sedación e hipersomnia combinadas; mareo; insomnio; hipoestesia bucal combinada con disgeusia; acatisia; SEP; y aumento de peso ≥ 7% al final del estudio respecto al valor basal. Por lo que respecta a las notificaciones de los pacientes sobre episodios bucales, como disgeusia o hipoestesia bucal, se les pidió que determinaran la relación temporal con la toma del fármaco. Las variables de valoración descriptivas incluyeron todos los AA, así como los análisis de laboratorio, las constantes vitales, el perímetro abdominal y la tendencia suicida medida con la Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (Posner et al., 2011). La C-SSRS es una escala de valoración con puntuaciones de 1-5 que captura la presencia, intensidad y frecuencia de pensamientos y conductas relacionadas con el suicidio. A los pacientes que tienen un deseo de morir (tipo 1) se les pregunta si tienen pensamientos activos de suicidio (tipo 2), un método planificado (tipo 3), con una cierta intención (tipo 4), o un plan y una intención (tipo 5).

Las anomalías de las constantes vitales o de los análisis de laboratorio aparecidas o agravadas con el tratamiento se consideraron AA aparecidos con el tratamiento (AAAT) clínicamente relevantes. Los SEP se definieron con el empleo del conjunto de interrogación limitado del Standardized Medical Dictionary for Regulatory Affairs (MedDRA) (SMQ) (que incluía parkinsonismo, discinesia, acatisia y distonía) y se vigilaron y evaluaron con las escalas Barnes Akathisia Rating Scale (BARS), Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) y Simpson–Angus Scale (SARS) (Simpson y Angus, 1970, Simpson y Rush, 2000, Barnes, 1989, Barnes, 2000, y Guy, 1976b). Las SMQ limitadas pretenden mejorar la especificidad y es más probable que representen el trastorno de interés (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, 2014). Los eventos que fueron objeto de una vigilancia estrecha incluyeron los de elevación de aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa ≥ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y elevación de la bilirrubina total ≥ 2 veces el LSN, y al mismo tiempo un valor de fosfatasa alcalina < 2 veces el LSN; discinesia tardía; síncope debido a cualquier causa, incluidas las reacciones ortostáticas; diabetes mellitus de nuevo inicio; cualquier AA de aparición o aumento de ideas y/o comportamientos suicidas, según la opinión del investigador y/o las respuestas dadas en la C-SSRS; y reacciones de hipersensibilidad a medicamentos.

2.4. Análisis estadístico

Para la asignación de los pacientes, el patrocinador elaboró una lista de aleatorización generada por ordenador mediante el programa SAS® (SAS Institute Inc., Cary, NC) y aplicó una estratificación según el centro, con una proporción de asignación 1:1:1. La asignación de pacientes y de medicación la llevó a cabo, con el empleo de un sistema de respuesta de voz interactivo, un proveedor externo independiente. El análisis principal de la eficacia se realizó en el conjunto de análisis completo, formado por todos los pacientes aleatorizados que recibieron ≥ 1 dosis de la medicación del ensayo y para los que se dispuso de ≥ 1 determinación basal y posterior a la basal de la puntuación de la YMRS. El cambio respecto al valor basal de la puntuación total de la YMRS se analizó con el empleo de un modelo mixto de medidas repetidas (MMRM) que incluía el cambio respecto al valor basal de la puntuación total de la YMRS en cada visita como variable dependiente y términos para el tratamiento, el centro, la visita, la interacción entre tratamiento y visita, y la puntuación basal de la YMRS como covariable. Se utilizaron las sumas de cuadrados de tipo III para evaluar tanto los efectos principales como las interacciones. Se introdujo un ajuste para la realización de 2 comparaciones (asenapina 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día frente a placebo) con un control del nivel de significación global en el 5% para una prueba bilateral (Bretz et al, 2009). La robustez de los resultados frente al posible sesgo causado por los datos no disponibles se verificó con 2 métodos utilizando un análisis de covarianza (ANCOVA): un análisis de los casos observados y una imputación de los datos no disponibles con el empleo de la última observación realizada. El modelo de ANCOVA incluyó términos para el tratamiento, el centro y la puntuación basal de la YMRS como covariables. El análisis de la puntuación de la CGI-BP-S en el día 21 utilizó la misma metodología que para la de valoración principal, sustituyendo las determinaciones basales apropiadas como covariable. Las tasas de pacientes con respuesta o con remisión en la escala YMRS en el día 21 se compararon con las de placebo con una prueba de Cochran Mantel-Haenszel con ajuste respecto al centro.

Los análisis de la seguridad se realizaron en el grupo de todos los pacientes tratados que incluye los pacientes que recibieron ≥ 1 dosis de la medicación del ensayo. Se utilizó una estadística descriptiva para resumir los AA, los cambios en las escalas de SEP, los análisis de laboratorio y las constantes vitales. Todos los AA graves, los antecedentes patológicos y los antecedentes psiquiátricos se codificaron con el empleo del MedDRA versión 17.0. Las medicaciones concomitantes se codificaron con el empleo de la versión más reciente del diccionario de medicamentos de la Organización Mundial de la Salud. Los análisis estadísticos de las variables de seguridad clave se realizaron comparando asenapina y placebo a un nivel de significación bilateral de p < 0,05 con el empleo de los métodos de Mietinnen and Nurminen (1985) para las proporciones y un modelo de ANCOVA para los datos continuos. Todos los demás parámetros de seguridad se evaluaron mediante estimaciones puntuales con intervalos de confianza (IC) del 95% para las comparaciones entre grupos. Se presentaron estadísticas de resumen según el tratamiento para el cambio respecto a la situación basal de las constantes vitales, el peso, el índice de masa corporal y el perímetro abdominal en cada momento de valoración y al final del estudio. Se presentaron también estadísticas de resumen para los análisis de laboratorio clínico según el tratamiento, por lo que respecta a los valores basales, de final de estudio y el cambio respecto a la situación basal en cuanto a desviaciones o límites de cambio (o niveles) predefinidos.

3. Resultados

Se examinó para la posible inclusión a un total de 530 pacientes, de los que 367 fueron aleatorizados y tratados (placebo n = 126, asenapina 5 mg dos veces al día n = 122, 10 mg dos veces al día n = 119)  (Figura 2). De ellos, 264 (71,9%) completaron la fase de tratamiento, en un número similar en los 3 grupos de tratamiento. Los AA fueron el motivo más frecuente de abandono del tratamiento en los grupos de asenapina en comparación con la falta de eficacia en el grupo de placebo. Las características demográficas basales estuvieron en general bien equilibradas en los distintos grupos de tratamiento (Tabla 1). La media de edad global de los pacientes que recibieron ≥ 1 dosis de la medicación en estudio fue de 43,8 años; el estudio contó con más mujeres que varones (54,8% frente a 45,2%). En total, 259 (70,6%) y 108 (29,4%) pacientes cumplían los criterios del DSM-IV-TR para un episodio maníaco y mixto del trastorno bipolar I, respectivamente. El tiempo de evolución medio del trastorno bipolar I era de 15,2±9,48 años. La necesidad de uso concomitante de fármacos antiparkinsonianos se dio en un porcentaje de pacientes similar en todos los grupos de tratamiento. Utilizaban benzodiacepinas un 55,6%, 53,3% y 52,1% de los pacientes de los grupos de placebo, asenapina 5 mg dos veces al día y asenapina 10 mg dos veces al día, respectivamente. El uso de zolpidem se daba en un 4,0%, 5,7% y 2,5% de los pacientes de los grupos de placebo, asenapina 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día, respectivamente; un 2,4%, 4,9% y 9,2% de los pacientes de los grupos de placebo, asenapina 5 mg dos veces al día y asenapina 10 mg dos veces al día, respectivamente, recibían también benztropina.

Fig. 2

Figura 2 Distribución de los pacientes. AA = acontecimiento adverso; GTT = grupo de todos los tratados.

Tabla 1 Información demográfica basal del conjunto de todos los pacientes tratados.

Características Placebo
n = 126
Asenapina Todos los pacientes n=367
5 mg dos veces al día
n = 122
10 mg dos veces al día
n = 119
Sexo, n (%)
 Mujeres 72 (57.1) 65 (53.3) 64 (53.8) 201 (54.8)
 Varones 54 (42.9) 57 (46.7) 55 (46.2) 166 (45.2)
 
Raza, n (%)
 Blancos 71 (56.3) 66 (54.1) 73 (61.3) 210 (57.2)
 Negros 48 (38.1) 48 (39.3) 41 (34.5) 137 (37.3)
 Indios norteamericanos o nativos de Alaska 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.3)
 Asiáticos 0 (0.0) 2 (1.6) 2 (1.7) 4 (1.1)
 Nativos de Hawái/islas del Pacífico 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.3)
 Multirraciales 5 (4.0) 6 (4.9) 3 (2.5) 14 (3.8)
 
Categoría de edad, n (%)
 18–64 años 122 (96.8) 120 (98.4) 118 (99.2) 360 (98.1)
 ≥65 años 4 (3.2) 2 (1.6) 1 (0.8) 7 (1.9)
 
Edad (años)
 Media (DE) 44.6 (11.54) 44.3 (10.82) 42.5 (11.06) 43.8 (11.16)
 
Peso (kg)
 Media (DE) 83.8 (16.66) 83.3 (17.51) 85.5 (18.35) 84.2 (17.48)
 
Diagnóstico principal, n (%)
Trastorno bipolar 126 (100.0) 122 (100.0) 119 (100.0) 367 (100.0)
 Maníaco 92 (73.0) 83 (68.0) 84 (70.6) 259 (70.6)
 Mixto 34 (27.0) 39 (32.0) 35 (29.4) 108 (29.4)
 
Tiempo de evolución del trastorno bipolar I (años)
 Media (DE) 15.2 (9.69) 15.4 (9.82) 14.9 (8.98) 15.2 (9.48)
 
Duración del episodio actual
 <semana 1 4 (3.2) 9 (7.4) 6 (5.0) 19 (5.2)
 1 a < 2 semanas 42 (33.3) 39 (32.0) 39 (32.8) 120 (32.7)
 2 a < 3 semanas 51 (40.5) 42 (34.4) 46 (38.7) 139 (37.9)
 3 a ≤ 4 semanas 29 (23.0) 31 (25.4) 28 (23.5) 88 (24.0)
 >4 semanas 0 (0.0) 1 (0.8) 0 (0.0) 1 (0.3)

a Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, cuarta edición (DSM-IV-TR), categoría 296.4x.

b DSM-IV-TR, categoría 296.6x.

DE=desviación estándar.

Se alcanzó el objetivo principal de eficacia del estudio. Ambas dosis de asenapina fueron superiores a placebo para obtener una mejora de la manía medida por el cambio medio respecto al valor basal en la puntuación total de la YMRS el día 21 en el conjunto de análisis completo (Figura 3). La media de mínimos cuadrados (LS) del cambio respecto al valor basal fue de −10,9, −14,4 y −14,9 en los grupos de placebo, asenapina 5 mg dos veces al día y asenapina 10 mg dos veces al día, respectivamente. La diferencia en los grupos de asenapina 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día, respectivamente, frente a placebo, en cuanto a la puntuación total de la YMRS el día 21 respecto al valor basal fue de −3,5 (IC del 95%: −6,3, −0,7, valor de p con ajuste por multiplicidad = 0,0136) y −4,0 (IC del 95%: −6,9, −1,2, valor de p con ajuste por multiplicidad = 0,0100). Se observaron diferencias estadísticamente significativas favorables a asenapina 5 mg dos veces al día en todos los momentos de valoración durante el tratamiento, excepto el día 14 (Figura 1 del Suplemento). Se observaron diferencias estadísticamente significativas favorables a asenapina 10 mg dos veces al día el día 2, que se mantuvieron hasta el día 21. La media LS del cambio respecto al valor basal en la puntuación total de la YMRS el día 21 en el conjunto de análisis completo de los pacientes con manía mixta fue de −10,1 (IC del 95%: −13,7, −6,5), −15,5 (−19,0, −12,0) y −14,8 (−18,7, −10,9) con placebo, asenapina 5 mg y 10 mg dos veces al día. En los pacientes con manía pura, la media LS del cambio respecto al valor basal en la puntuación total de la YMRS el día 21 fue de −11,4 (−13,7, −9,1), −14,0 (−16,5, −11,5) y −15,1 (−17,5, −12,6) con placebo, asenapina 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente (p = 0,5456 para la interacción entre tratamiento y subgrupo de pacientes con episodios de manía/mixtos).

Fig. 3

Figura 3 Análisis inferencial del objetivo principal de eficacia en el conjunto de análisis completo (basado en modelo mixto para un análisis de medidas repetidas); YMRS = Young-Mania Rating Scale. aValor de p ajustado =0.0136. bValor de p ajustado=0.0100.

Se alcanzó el primer objetivo secundario clave. Ambas dosis de asenapina fueron significativamente superiores a placebo para reducir la gravedad de la depresión medida con el cambio respecto al valor basal de la puntuación de la CGI-BP-S en el día 21. La media LS del cambio respecto al valor basal de la puntuación de la CGI-BP-S en el día 21 fue de −1,1 con placebo, −1,6 con asenapina 5 mg dos veces al día y −1,7 con asenapina 10 mg dos veces al día (Tabla 2). La media LS de la diferencia de asenapina frente a placebo en la CGI-BP-S fue de −0,5 (IC del 95%: −0,8, −0,2; valor de p con ajuste por multiplicidad = 0,0100) y −0,5 (0,9, −0,2; valor de p con ajuste por multiplicidad = 0,0052) para asenapina 5 mg dos veces al día y asenapina 10 mg dos veces al día, respectivamente. De manera similar al cambio observado en los resultados de la YMRS, se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en la CGI-BP-S favorables a asenapina en todos los momentos de valoración con la dosis de 5 mg dos veces al día excepto el día 14 y en todos los momentos de valoración del día 2 al día 21 con la dosis de 10 mg dos veces al día (Figura 2 del Suplemento). La media LS del cambio respecto al valor basal de la puntuación global de la CGI-BP el día 21 en el conjunto de análisis completo de los pacientes con manía mixta fue de −1,1 (IC del 95%: −1,5, −0,7), −1,7 (−2,1, −1,3) y −1,4 (−1,8, −0,9) con placebo, asenapina 5 mg y 10 mg dos veces al día. En los pacientes con manía pura, la media LS del cambio respecto al valor basal de la puntuación global de la CGI-BP el día 21 fue de −1,1 (−1,4, −0,9), −1,6 (−1,9, −1,3) y −1,8 (−2,0, −1,5) con placebo, asenapina 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente (p = 0,2836 para la interacción entre tratamiento y subgrupo de pacientes con episodios de manía/mixtos). Además, se observaron diferencias estadísticamente significativas entre las dos dosis de asenapina y placebo en cuanto a la puntuación de la subescala de manía de la CGI-BP-S en los días 2, 4, 7 y 21. Hubo diferencias estadísticamente significativas entre las dos dosis de asenapina y placebo en cuanto a la puntuación de la subescala de depresión de la CGI-BP-S en los días 14 y 21.

Tabla 2 Cambio en el día 21 respecto al valor basal en cuanto a las variables de valoración secundarias clave y otras de interés (conjunto de análisis completo).

Variable de valoración de eficacia secundaria Placebo n=126 Asenapina
5 mg dos veces al día n = 120 10 mg dos veces al día n = 113
CGI-BP-S
n 92 86 83
 Basal, media (DE) 4.5 (0.62) 4.6 (0.65) 4.6 (0.56)
 Día 21, media (DE) 3.3 (1.26) 2.8 (1.01) 2.8 (1.15)
 Media LS del cambio respecto al valor basal, (EE) −1.1 (0.11) −1.6 (0.12) −1.7 (0.12)
 Media LS de la diferencia frente a placebo (IC del 95%), p a   −0.5 (−0.8, −0.2), p=0.0100 −0.5 (−0.9, −0.2), p=0.0052
 
Puntuación total de PANSS
N 93 96 91
 Basal, media (DE) 57.9 (13.44) 59.4 (11.25) 60.1 (11.38)
 Día 21, media (DE) 52.2 (12.35) 48.6 (10.35) 50.6 (12.09)
 Media LS del cambio respecto al valor basal (EE) −5.5 (1.00) −9.3 (1.02) −8.8 (1.05)
 Media LS de la diferencia frente a placebo (IC del 95%), p   −3.8 (−6.6, −1.0), p=0.0081 −3.2 (−6.1, −0.4), p=0.0247
 
MADRS
N 93 86 83
 Basal, media (DE) 12.0 (6.98) 12.3 (6.06) 13.2 (6.97)
 Día 21, media (DE) 9.6 (8.58) 6.8 (6.91) 7.5 (6.63)
 Media LS del cambio respecto al valor basal (EE), valor de p b −3.2 (0.70) −5.8 (0.71), p=0.0066 −5.9 (0.73); p=0.0059

a Los valores de p ajustados se basan en el método de Hochberg para el análisis de 2 hipótesis de eficacia secundarias. Los niveles de alfa se calculan mediante una combinación del enfoque gráfico y el método de Hochberg.

b Basado en el modelo de ANCOVA: cambio de la MADRS respecto al valor basal = tratamiento + centros agrupados + MADRS basal. Los valores de p se basan en la diferencia de la media LS con el tratamiento activo en comparación con placebo.

CGI-BP-S = Clinical Global Impression Scale-Bipolar Illness-Severity; IC = intervalo de confianza; LS = mínimos cuadrados; MADRS = Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale; PANSS = Positive and Negative Syndrome Scale; DE = desviación estándar; EE = error estándar.

No se alcanzó el segundo objetivo secundario clave. Ninguna de las dos dosis de asenapina tuvo un porcentaje de respondedores del 50% en la YMRS significativamente superior al observado con placebo en el día 21. El día 21, el 39,7%, 45,0% y 46,9% de los pacientes que recibieron placebo, asenapina 5 mg dos veces al día y asenapina 10 mg dos veces al día, respectivamente, fueron considerados respondedores en la YMRS (p = 0,5352 y 0,4274, respectivamente). Aunque hubo un porcentaje superior de respondedores en los grupos de asenapina, esto no alcanzó significación estadística; los análisis de sensibilidad confirmaron estos resultados. El día 21, la proporción de pacientes con remisión en la YMRS fue del 34,4%, 40,7% y 43,4% con placebo, asenapina 5 mg dos veces al día y asenapina 10 mg dos veces al día, respectivamente. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre asenapina 5 o 10 mg dos veces al día y placebo. Además, se observó una diferencia significativa en el cambio respecto al valor basal de la puntuación total de la PANSS entre asenapina 5 mg dos veces al día y placebo los días 7 (−3,0 puntos; IC del 95%: −5,1, −0,9; p = 0,0056) y 21 (−3,8 puntos; IC del 95%: −6,6, −1,0; p = 0,0081) (Tabla 2).Se observaron diferencias significativas en el cambio respecto al valor basal de la puntuación total de la PANSS entre asenapina 10 mg dos veces al día y placebo los días 7 (−2,9 puntos; IC del 95%: −5,0, −8,0; p = 0,0068), 14 (−3,2 puntos; IC del 95%: −5,9, −0,6; p = 0,0177) y 21 (−3,2 puntos; IC del 95%: −6,1, −0,4; p = 0,0247). Además, la depresión medida con la media LS del cambio entre la situación basal y la final en la puntuación total de la MADRS, mejoró significativamente el día 7 y el día 21 tanto en el grupo de dosis de asenapina 5 mg dos veces al día como en el de 10 mg dos veces al día (Tabla 2). En la situación basal, la media de la puntuación total de la MADRS fue de 12,0, 12,3 y 13,2 con placebo, asenapina 5 mg dos veces al día y asenapina 10 mg dos veces al día, respectivamente. La media LS del cambio respecto al valor basal en el día 7 en la puntuación total de la MADRS entre los grupos de asenapina 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día y el grupo de placebo fue de −4,5 puntos (p = 0,0013) y −4,4 puntos (p = 0,0028), respectivamente. El día 21, la diferencia en la media LS del cambio respecto al valor basal en la puntuación total de la MADRS entre asenapina y placebo fue de −5,8 (p = 0,0066) y −5,9 (p = 0,0059) para los grupos de 5 y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

No se produjo ninguna muerte durante el estudio. En total, 71 (56,3%), 79 (64,8%) y 96 (80,7%) pacientes presentaron AA en los grupos de placebo, asenapina 5 mg dos veces al día y asenapina 10 mg dos veces al día, respectivamente (Tabla 3). De ellos, 68 (54,0%), 73 (59,8%) y 89 (74,8%) fueron AA aparecidos durante el tratamiento (AAAT); y 41 (32,5%), 55 (45,1%) y 78 (65,5%) fueron considerados por el investigador AAAT relacionados con el tratamiento; la mayoría de los episodios fueron de intensidad leve o moderada. La incidencia de AA graves (AAG) fue baja y, en general, similar en los diversos grupos de tratamiento (2 [1,6%] con placebo, 3 [2,5%] con asenapina 5 mg dos veces al día, y 1 [0,8%] con asenapina 10 mg dos veces al día). La mayor parte de los AAG correspondieron a la clase de órganos y sistemas de trastornos psiquiátricos; hubo un solo paciente que presentara episodios de este tipo correspondiente a cada una de las siguientes clases de órganos y sistemas: infecciones e infestaciones; y lesiones, intoxicaciones y complicaciones de intervenciones, respectivamente. El porcentaje global de pacientes que abandonaron el tratamiento a causa de AAAT fue similar en los 3 grupos de tratamiento (7,1%, 10,7% y 8,4% en los grupos de placebo, asenapina 5 mg dos veces al día y asenapina 10 mg dos veces al día, respectivamente) (Tabla 1 del Suplemento).

Tabla 3 Análisis de los acontecimientos adversos totales y los acontecimientos adversos de interés predefinidos en el conjunto de todos los pacientes tratados.

  Placebo Asenapina Valor de p
   
    5 mg dos veces
al día
10 mg dos veces
al día
 
  n = 126
n (%)
n = 122
n (%)
n = 119
n (%)
 
Resumen global de los AA durante la fase de tratamiento
 ≥1 AA 71 (56.3) 79 (64.8) 96 (80.7)  
 ≥1 AAAT 68 (54.0) 73 (59.8) 89 (74.8)
 AAAT relacionados con el tratamiento 41 (32.5) 55 (45.1) 78 (65.5)
 AAAT intensos 5 (4.0) 9 (7.4) 8 (6.7)
 ≥1 AAG 2 (1.6) 3 (2.5) 1 (0.8)
 AAG relacionados con el tratamiento 0 (0.0) 2 (1.6) 1 (0.8)
 AA que condujeron a una interrupción del tratamiento 9 (7.1) 13 (10.7) 10 (8.4)
 AA relacionados con el tratamiento que condujeron
a una interrupción del tratamiento
2 (1.6) 6 (4.9) 6 (5.0)  
 AA que causan la muerte 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)  
 
AAAT de interés predefinidos
 Total 23 (18.3) 42 (34.4) 66 (55.5) <0.005
 Somnolencia, sedación e hipersomnia combinadas 5 (4.0) 24 (19.7) 31 (26.1) <0.0001
 Hipoestesia bucal y disgeusia combinadas 2 (1.6) 19 (15.6) 35 (29.4) <0.0001
 SMQ (limitada) de SEP 6 (4.8) 8 (6.6) 25 (21.0) 0.5409 for ASN 5 mg bid (NS); <0.0001 for ASN 10 mg bid
 Acatisia 1 (0.8) 5 (4.1) 18 (15.1) 0.0920 for ASN 5 mg bid (NS); <0.0001 for ASN 10 mg bid
 Mareo 6 (4.8) 4 (3.3) 6 (5.0) >0.5 (NS)
 Insomnio 5 (4.0) 5 (4.1) 4 (3.4) >0.5 (NS)

AA = acontecimiento adverso; ASN = asenapina; SEP = síntoma extrapiramidal; NS = no significativo; AAG = acontecimiento adverso grave; SMQ = interrogación al Standardized Medical Dictionary for Regulatory Affairs (MedDRA); AAAT = acontecimiento adverso aparecido con el tratamiento.

Los AAAT fueron los AA que se registraron por primera vez o que aumentaron de intensidad con la primera dosis de medicación del estudio o después de ella y hasta 1 de los siguientes
momentos: fecha de la última dosis + 7 días (AA) o fecha de la última dosis + 30 días (AAG) en los pacientes que abandonaron el estudio de forma temprana o que no se incorporaron al
ensayo de extensión; o el primer día siguiente a la fecha de la primera dosis en el ensayo de extensión en los pacientes que continuaron (aplicable a AA y AAG).

Cada paciente fue contabilizado una sola vez para cada fila aplicable.

La relación con el tratamiento fue determinada por el investigador clasificando los episodios como posible o probablemente relacionados con el tratamiento en estudio.

La interrupción del tratamiento se resumió a partir de los datos del formulario de recogida de datos electrónico sobre AA.

El número de pacientes que notificaron al menos 1 AAAT de interés fue significativamente mayor en los dos grupos de dosis de asenapina que en el grupo de placebo (18,3% con placebo, 34,4% con asenapina 5 mg dos veces al día, 55,5% con asenapina 10 mg dos veces al día). La incidencia de la combinación de somnolencia, sedación e hipersomnia fue significativamente superior en el grupo de asenapina 5 mg dos veces al día y en el de 10 mg dos veces al día en comparación con el de placebo (19,7% frente a 4,0%; p < 0,0001 y 26,1% frente a 4,0%; p < 0,0001, respectivamente) (Tabla 3). La combinación de hipoestesia bucal y disgeusia se registró en un número significativamente superior de pacientes de los grupos de asenapina que del grupo de placebo (placebo 1,6%, asenapina 5 mg dos veces al día 15,6% y asenapina 10 mg dos veces al día 29,4%). En el grupo de dosis de asenapina 10 mg dos veces al día, hubo una incidencia superior de SEP y de acatisia en comparación con placebo (21,0% frente a 4,8% y 15,1% frente a 0,8%, respectivamente). No se observaron diferencias significativas entre placebo y asenapina por lo que respecta al mareo o el insomnio.

Otros AA frecuentes fueron los de cefalea, náuseas y dispepsia (Tabla 2 del Suplemento). Los AAAT que se produjeron con una incidencia de al menos un 5% y con al menos el doble de frecuencia que con placebo fueron los de hipoestesia bucal, somnolencia y sedación con asenapina 5 mg dos veces al día y los de hipoestesia bucal, sedación, acatisia, somnolencia, disgeusia, aumento del apetito y náuseas con asenapina 10 mg dos veces al día. La incidencia de un aumento de peso ≥ 7% fue significativamente mayor en el grupo de asenapina 5 mg dos veces al día (6,4%; p = 0,0063), pero no así en el grupo de 10 mg dos veces al día (1,0%; p = 0,3148) en comparación con placebo (0,0%). El porcentaje de pacientes con una puntuación del ítem 8 de la AIMS ≥ 2 fue similar en los 3 grupos de tratamiento. Hubo un porcentaje superior de pacientes con una puntuación global de la BARS ≥ 2, indicativa de una acatisia aparecida con el tratamiento, en los dos grupos de asenapina en comparación con el de placebo. Por lo que respecta a la puntuación total de la SARS > 3, indicativa de un parkinsonismo aparecido con el tratamiento, la incidencia en el grupo de asenapina 10 mg dos veces al día fue superior a la del grupo de placebo, mientras que la incidencia en los grupos de asenapina 5 mg dos veces al día y de placebo fue similar.

No se observaron cambios medios clínicamente relevantes en las constantes vitales, los parámetros hematológicos, bioquímicos o metabólicos, y los valores fueron generalmente similares en los diversos grupos de tratamiento. No hubo ningún paciente que presentara una elevación de las enzimas hepáticas que cumpliera los criterios de una posible lesión hepática inducida por fármacos; todos los pacientes con elevación de la aspartato aminotransferasa o la alanina aminotransferasa presentaron una bilirrubina total ≤ 2 veces el LSN. No hubo ningún paciente de ninguno de los grupos de asenapina que presentara un AAAT de hipersensibilidad. No hubo ninguna incidencia de otros episodios para los que se aplicó una vigilancia estricta. Ninguno de los pacientes del estudio presentó un AAAT incluido en la SMQ (amplia) de torsade de pointes/prolongación del intervalo QT. Dentro de la SMQ amplia de hiperglucemia y diabetes mellitus de nueva aparición, hubo 4 (3,2%), 2 (1,6%) y 11 (9,2%) notificaciones en los grupos de placebo, asenapina 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día, respectivamente. El AAAT registrado con mayor frecuencia en esta SMQ fue el de aumento del apetito. No hubo ningún AAAT relacionado con anomalías de la prolactina.

Los pensamientos suicidas, medidos con la C-SSRS desde la última visita, se dieron en 5 (4,0%), 4 (3,3%) y 1 (0,8%) de los pacientes tratados con placebo, asenapina 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día, respectivamente, durante el tratamiento. La mayoría de las notificaciones fueron de tipo 1 (deseo de estar muerto), tipo 2 (pensamientos suicidas activos no específicos) o tipo 3 (pensamientos suicidas activos con cualquier método [sin un plan] sin intención de actuar), lo cual indica que la mayoría de los pacientes no tuvieron pensamientos suicidas graves. Un paciente del grupo de asenapina 5 mg dos veces al día presentó pensamientos suicidas de tipo 4 (activos con cierta intención de actuar, sin un plan específico) y pensamientos de tipo 5 (activo, con un plan específico e intención); este paciente presentó también un AAAT relacionado con tendencias suicidas así como una conducta suicida (intento de suicidio) notificado según la C-SSRS. No hubo ningún paciente de los grupos de placebo o asenapina 10 mg dos veces al día que tuviera una conducta suicida según lo registrado en la C-SSRS, si bien 1 paciente del grupo de asenapina 10 mg dos veces al día presentó un AAAT de intento de suicidio durante el estudio.

4. Discusión

Este estudio demostró que las dosis fijas de asenapina tanto de 5 como de 10 mg dos veces al día fueron estadísticamente superiores a placebo para reducir la gravedad de la manía medida con el cambio medio de la puntuación total de la YMRS en el día 21 respecto a la situación basal. La magnitud del efecto en comparación con placebo fue de 0,32 y 0,37 con asenapina 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día, respectivamente. Estos resultados fueron respaldados por las mejoras de la manía estadísticamente superiores a las de placebo medidas con el cambio medio en el día 21 respecto al valor basal en la puntuación total de la CGI-BP-S y en la subpuntuación de manía de la CGI-BP-S. Además, no se observaron diferencias significativas en la media LS del cambio en el día 21 respecto al valor basal de la puntuación total de la YMRS o la puntuación total de la CGI-BP por lo que respecta a los pacientes con episodios de manía pura en comparación con los pacientes con episodios de manía mixta (p = 0,5456 y 0,2836, respectivamente para cada interacción entre tratamiento y subgrupo). En este estudio, asenapina mejoró también los síntomas depresivos en los pacientes con un episodio maníaco o mixto asociado a un trastorno bipolar I según lo indicado por la puntuación total de la MADRS y la puntuación de la subescala de depresión de la CGI-BP-S. El perfil farmacodinámico descrito de asenapina (que incluye un antagonismo de una combinación de receptores de serotonina, dopamina, noradrenalina e histamina) puede explicar la capacidad de influencia en el estado de ánimo positivo y negativo, si bien no se conoce el mecanismo exacto a través del cual asenapina atenúa los síntomas depresivos (Shahid et al, 2009 and McIntyre et al, 2010a). No todos los estudios previos realizados con asenapina en el trastorno bipolar I han mostrado una mejoría de los síntomas depresivos.

El otro objetivo secundario clave fue la comparación de la tasa de respondedores a asenapina en la YMRS en comparación con lo observado con placebo; la proporción de respondedores en el día 21 con asenapina 5 mg dos veces al día (45,0%) o 10 mg dos veces al día (46,9%) no fue significativamente superior a la observada con placebo (39,7%, p > 0,05 en ambos casos). Estos resultados son similares a los observados en 1 de 2 ensayos controlados y aleatorizados, de 3 semanas de duración y de diseño idéntico, llevados a cabo en adultos con trastorno bipolar I en el que un 42,6% de los pacientes tratados con asenapina y un 34,0% de los pacientes tratados con placebo fueron clasificados como respondedores en la YMRS (McIntyre et al., 2010a). En el otro ensayo de asenapina de diseño idéntico, hubo un porcentaje de pacientes tratados con asenapina que fueron respondedores en la YMRS (42,3%) significativamente superior al observado en los pacientes tratados con placebo (25,2%, p < 0,01) ( McIntyre et al., 2009a ). En los AAAT se observó una relación de dependencia con la dosis (54,0% con placebo, 59,8% con asenapina 5 mg dos veces al día, 74,8% con asenapina 10 mg dos veces al día) y la mayoría de ellos fueron de intensidad leve o moderada. Los AA de acatisia, disgeusia, sedación, somnolencia, hipoestesia bucal y aumento del apetito parecen ser AA potencialmente relacionados con el fármaco, lo cual se define por una incidencia de ≥ 5% y que es más del doble de la existente con placebo. Asenapina 5 mg dos veces al día se asoció a un número inferior de AAAT (en comparación con el observado con 10 mg dos veces al día).

Además, la hipoestesia oral y la disgeusia se registraron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con asenapina y se apreció una posible relación de dependencia de la dosis para estos AAAT (asenapina 5 mg dos veces al día: 15,6%, asenapina 10 mg dos veces al día: 29,4%). Tan solo 1 paciente abandonó el estudio a causa de la disgeusia, y este paciente fue de la cohorte de asenapina 10 mg dos veces al día. No hubo ningún paciente que abandonara el tratamiento a causa de una hipoestesia bucal. La incidencia del aumento de peso clínicamente significativo fue mayor en los grupos de asenapina aunque sin que se apreciara una dependencia de la dosis. Sin embargo, la incidencia de AAAT de tipo metabólico sí fue dosis-dependiente.

Los puntos fuertes de este ensayo incluyen el empleo de una cohorte bien caracterizada, con una composición de pacientes internacional y el uso de dosis fijas para complementar lo que ya se conoce sobre el empleo de una posología flexible. El estudio tiene varias limitaciones. Como ocurre en todos los estudios de registro, los requisitos de elegibilidad, la exclusión de pacientes con comorbilidades y la exigencia del consentimiento indican que los pacientes tenían un cierto nivel de capacidad (por ejemplo, se trataba de enfermos en estado grave, pero no de los pacientes de la máxima gravedad); en consecuencia, es posible que los resultados no sean generalizables a toda la población. Además, un 29,4% de los pacientes incluidos presentaron un episodio mixto de trastorno bipolar I. Ahora que el episodio mixto ha sido sustituido por el especificador de mixto, continuamos sin saber si los resultados presentados serían extrapolables a pacientes que cumplan los criterios del especificador de mixto, aunque un análisis post-hoc de estudios previos sugiere que los resultados pueden ser similares (McIntyre et al., 2013). Otra limitación es el hecho de que el ensayo fuera de corta duración, si bien la brevedad es algo frecuente en este campo. Los datos previos de tratamiento a largo plazo (40 semanas) en pacientes con trastorno bipolar I han mostrado una eficacia y tolerabilidad sostenidas de asenapina 5 o 10 mg dos veces al día (McIntyre et al. 2010b). Dado que no se utilizó un comparador activo, no puede realizarse una comparación directa de la dosis de asenapina 5 mg dos veces al día con otros antipsicóticos atípicos a partir de los datos, ni de la utilidad de esta dosis en pacientes en los que el aumento de peso constituye una preocupación. Sin embargo, en estudios clínicos previos a corto plazo en pacientes con trastorno bipolar I se ha observado que asenapina se asocia a un menor aumento de peso y a una menor alteración metabólica que olanzapina, que fue el comparador activo en esos estudios (McIntyre et al, 2009a y McIntyre et al, 2010a). En ensayos a largo plazo, el porcentaje de pacientes con aumento de peso clínicamente significativo fue del 31% con olanzapina (el comparador activo) en comparación con el 19% con asenapina (McIntyre et al., 2009b).

5. Conclusiones

Las dosis de asenapina tanto de 5 mg dos veces al día como de 10 mg dos veces al día fueron eficaces en el tratamiento agudo de los episodios maníacos o mixtos asociados a un trastorno bipolar I en pacientes adultos, y fueron generalmente bien toleradas. Las dosis de asenapina de 5 y 10 mg dos veces al día mostraron una eficacia similar, aunque la tolerabilidad mejoró con el empleo de la dosis de 5 mg dos veces al día.

Papel del patrocinador

El estudio fue diseñado por Merck & Co., Inc., que tuvo una supervisión directa o una participación en todas las etapas del estudio. Todos los autores tuvieron pleno acceso a los datos después de completado el estudio y retirado el enmascaramiento, y se responsabilizan del trabajo descrito en este artículo. Todos los autores participaron en al menos 1 de las siguientes tareas: concepción, diseño, adquisición, análisis, análisis estadístico, interpretación de los datos y elaboración de la versión inicial y/o revisión del manuscrito respecto a contenido intelectual importante. Todos los autores dieron su aprobación a la versión final a publicar.

Declaraciones

Agradecimientos

Tonya Goodman, Arbor Communications, Inc., Ann Arbor, MI, proporcionó ayuda editorial en la elaboración del manuscrito, que fue financiada por Forest Laboratories, LLC, una filial de Allergan.

Apéndice A. Suplemento

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Filiaciones

a Merck, Whitehouse Station, NJ, USA

b Actavis, Jersey City, NJ, USA

c Mood Disorders Psychopharmacology Unit, University Health Network, University of Toronto, ON, Canada

Correspondence to: Forest Research Institute, an affiliate of Actavis, Inc., Harborside Financial Center, Plaza V, Suite 1900, Jersey City, NJ 07311, USA.

1 En el momento de realizar el estudio empleado de Forest Research Institute (actualmente Actavis), Jersey City, NJ, Estados Unidos, una filial de Allergan.

2 Una filial de Allergan.

Título y publicación originales:

“Asenapine: Efficacy and safety of 5 and 10 mg bid in a 3-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in adults with a manic or mixed episode associated with bipolar I disorder”, Ronald L. Landbloom, Mary Mackle, Xiao Wu, Linda Kelly, Linda Snow-Adami, Roger S. McIntyre, Maju Mathews, Carla Hundt, Journal of Affective Disorders, Volume 190, 15 January 2016, Pages 103-110.

© de la traducción al español: 2015 Elsevier España, S.L.U.

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