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Metaanálisis de ensayos controlados con placebo y aleatorizados de vortioxetina en el tratamiento del trastorno depresivo mayor en adultos

Eur Neuropsychopharmacol. 2016;26(6):979-93

Resumen

La eficacia y la seguridad de vortioxetina, un fármaco antidepresivo que ha sido autorizado para el tratamiento de pacientes adultos con trastorno depresivo mayor (TDM), se ha estudiado en 11 ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, con 6/8 semanas de duración del tratamiento. Se realizó un metaanálisis agregado, a nivel de estudios, para estimar la magnitud y la relación con la dosis que mostraba el efecto clínico de las dosis autorizadas de vortioxetina (5–20 mg/día). La variable principal de eficacia fue el cambio en la puntuación total de la Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) entre la situación basal y la final. Se analizaron las diferencias respecto a placebo con el empleo de un análisis de modelo mixto para medidas repetidas (MMRM), y se realizó también un análisis de sensibilidad con el empleo de la última observación realizada. Las variables secundarias de eficacia fueron las puntuaciones de cada uno de los ítems de la MADRS, la tasa de respuesta (≥50% de reducción respecto a la MADRS basal), la tasa de remisión (MADRS ≤10) y las puntuaciones de Clinical Global Impressions. En el conjunto de los 11 estudios, un total de 1824 pacientes fueron tratados con placebo y 3304 con vortioxetina (5 mg/día: n=1001; 10 mg/día: n=1042; 15 mg/día: n=449; 20 mg/día: n=812). El metaanálisis con MMRM puso de manifiesto que vortioxetina 5, 10 y 20 mg/día se asoció a reducciones significativas de la puntuación total de la MADRS (Δ-2,27, Δ-3,57, y Δ-4,57, respectivamente; p < 0,01) en comparación con placebo. Los efectos de 15 mg/día (Δ-2,60; p=0,105) no mostraron una diferencia significativa respecto a placebo. Vortioxetina a dosis de 10 y 20 mg/día se asoció a reducciones significativas de las puntuaciones de 9 de los 10 ítems de la MADRS. El tratamiento con vortioxetina se asoció también a unas tasas significativamente superiores de respuesta y de remisión, con mejorías significativas en otras puntuaciones relacionadas con la depresión, en comparación con placebo. Este metaanálisis de vortioxetina (5–20 mg/día) en pacientes adultos con TDM respalda la eficacia demostrada en los estudios individuales, con un efecto del tratamiento que aumenta con la dosis.
© 2016 Los autores. Publicado por Elsevier B.V. Este es un artículo de Acceso libre (Open Access) según la licencia CC BY-NC-ND  (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Palabras clave: Vortioxetina, Trastorno depresivo mayor, Eficacia clínica, Metaanálisis, Relación dosis de fármaco-respuesta.

1. Introducción

El trastorno depresivo mayor (TDM) es una alteración clínica que plantea un verdadero reto, por cuanto tan solo alrededor de un 30% a 40% de los pacientes alcanzan una remisión completa con el tratamiento de primera línea utilizado con una duración suficiente (Trivedi et al, 2006Warden et al, 2007) y aproximadamente una tercera parte de los pacientes no alcanzan una remisión ni siquiera después de un tratamiento con hasta cuatro antidepresivos diferentes (Warden et al., 2007). Además, muchos antidepresivos se asocian a efectos secundarios que limitan su tolerabilidad y reducen el cumplimiento del tratamiento (Papakostas, 2010). Las limitaciones que tienen los tratamientos existentes han hecho que se hicieran llamadas al desarrollo de mejores opciones de tratamiento para los pacientes con TDM (Rosenzweig-Lipson et al., 2007), muchos de los cuales experimentan episodios depresivos prolongados y recurrentes (American Psychiatric Association (APA), 2010).

Vortioxetina es un antidepresivo que fue autorizado en 2013 en los Estados Unidos (EE. UU.) para el tratamiento de pacientes adultos con TDM y en la Unión Europea (UE) para el tratamiento de los episodios depresivos mayores en adultos. Vortioxetina difiere de los demás antidepresivos actualmente comercializados en su actividad multimodal dentro del sistema nervioso central. Además de inhibir el transportador de serotonina (5-HT) (Bang-Andersen et al., 2011), vortioxetina es un antagonista en los receptores 5-HT3, 5-HT7 y 5-HT1D, un agonista parcial en los receptores 5-HT1B, y un agonista en los receptores 5-HT1A (Bang-Andersen et al, 2011 y Mork et al, 2012; Westrich et al., 2012). A 1 de marzo de 2015, se han completado 23 ensayos clínicos de fase 2/3 de vortioxetina en el TDM cuyos resultados han sido presentados (US National Institutes of Health (NIH), 2015), entre ellos 11 estudios a corto plazo, aleatorizados, doble ciego, de grupos paralelos, controlados con placebo de hasta ocho semanas de duración (Alvarez et al, 2012, Baldwin et al, 2012, Boulenger et al, 2014, Henigsberg et al, 2012, Jacobsen et al, 2015b, Jain et al, 2013, Mahableshwarkar et al, 2015a, Mahableshwarkar et al, 2013, Mahableshwarkar et al, 2015b, McIntyre et al, 2014, yTakeda, 2013).

Hasta la fecha, se han publicado cuatro metaanálisis independientes de vortioxetina en pacientes con TDM. Berhan and Barker (2014) llevaron a cabo un análisis basado en la literatura que se centró en los datos a nivel de estudio de siete publicaciones, con revisión externa, de estudios controlados con placebo, en los que se utilizaron dosis de 1 a 20 mg/día. Pae et al. (2015) analizaron siete publicaciones con revisión externa, cuatro abstracts de congresos y un informe de estudio clínico de estudios realizados con dosis de entre 1 y 20 mg/día. Meeker et al. (2015) analizaron las publicaciones con revisión externa de ocho estudios, datos de documentos de revisión de la Food and Drug Administration (FDA) y datos de www.ClinicalTrials.gov de otros 3 estudios con dosis de entre 1 y 20 mg/día. En los tres metaanálisis se incluyeron dosis no terapéuticas de vortioxetina (1 y 2,5 mg/día) y el ensayo de vortioxetina en pacientes ancianos (Katona et al., 2012). Uno de ellos utilizó las variables principales de eficacia predefinidas, basadas en la Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) o la Hamilton Depression Rating Scale– de 24 ítems (HAM-D24) y analizó conjuntamente todas las dosis de vortioxetina (Pae et al., 2015). En otro se utilizó la MADRS, basada en un modelo mixto para medidas repetidas (MMRM) o un análisis de covarianza (ANCOVA), con extrapolación de la última observación realizada (LOCF), como parámetro de valoración a incluir en el metaanálisis (Meeker et al., 2015). Behzadifar et al. (2015) llevaron a cabo un metaanálisis en el que se incluyeron tan solo estudios realizados con vortioxetina 20 mg/día y con grupos de placebo (n=4) y combinaron estadísticamente los resultados de cada ensayo con el modelo de efectos aleatorios de Mantel–Haenszel.

Nosotros hemos llevado a cabo un metaanálisis de datos agregados (AD) de los ensayos clínicos de vortioxetina en el TDM, con el empleo de los resultados de MMRM de cada estudio basados en la puntuación total de la MADRS como criterio de análisis principal, y hemos realizado también un análisis de sensibilidad utilizando los resultados de ANCOVA con LOCF para los datos no disponibles. Se optó por este plan estadístico porque podía proporcionar el parámetro más uniforme para el metaanálisis global. El metaanálisis AD se diseñó para estimar la magnitud del efecto y los efectos dependientes de la dosis que tenía vortioxetina sobre los síntomas depresivos en pacientes con TDM. Los síntomas depresivos se evaluaron con el empleo de la puntuación total de la MADRS (Montgomery and Asberg, 1979), las puntuaciones de cada ítem de la MADRS, la respuesta de la MADRS, la remisión en la MADRS y las puntuaciones de las Clinical Global Impressions (CGI) (Guy, 1976). El metaanálisis AD se limitó a los pacientes que fueron tratados con las posologías terapéuticas autorizadas de vortioxetina de entre 5 y 20 mg/día, en consonancia con las dosis autorizadas en los EE. UU. y en la UE (H. Lundbeck A/S, 2015; Takeda Pharmaceuticals America Inc., 2014). En aras de que el estudio fuera completo, se incluyó la dosis de 15 mg/día, aun cuando tan solo se utilizó en tres estudios (dos de los cuales se llevaron a cabo en los Estados Unidos).

2. Métodos experimentales

2.1. Ensayos clínicos a corto plazo de vortioxetina, controlados con placebo, en pacientes con TDM

El programa de desarrollo clínico de vortioxetina en el TDM fue de carácter internacional, y los estudios se realizaron en múltiples centros de cada país. Los estudios se diseñaron, realizaron y presentaron según los principios de la Declaración de Helsinki de la World Medical Association y cumpliendo los principios de las directrices de buenas prácticas clínicas de la International Conference on Harmonisation (HIC). Los patrocinadores del estudio (Takeda Development Center Americas, Inc. y H. Lundbeck A/S) asumieron la responsabilidad global de los estudios, incluidos aquellos en los que la monitorización del ensayo se delegó a una organización de investigación bajo contrato.

Este metaanálisis se limitó a los estudios doble ciego, controlados con placebo y con dosis fijas, realizados a corto plazo (6 o 8 semanas), en los que se evaluó el empleo de vortioxetina 5–20 mg en pacientes adultos (edad, 18–75 años) con TDM, que se habían publicado anteriormente en un foro público y que habían presentado resultados en la bases de datos de Clinicaltrials.gov antes del 1 marzo 2015 (Alvarez et al, 2012, Baldwin et al, 2012, Boulenger et al, 2014, Henigsberg et al, 2012, Jacobsen et al, 2015b, Jain et al, 2013, Mahableshwarkar et al, 2015a, Mahableshwarkar et al, 2013, Mahableshwarkar et al, 2015b, McIntyre et al, 2014, y Takeda, 2013). En la Tabla 1 se presenta un resumen de las posologías de tratamiento, el número de participantes en cada grupo de dosis, la duración del tratamiento y los criterios de inclusión clave del TDM, para los 11 ensayos incluidos en este metaanálisis. Para cada ensayo, los participantes debían cumplir los criterios para un episodio depresivo mayor, según lo descrito en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, cuarta edición, revisión del texto (DSM-IV-TR), de una duración mínima de tres meses, y debían tener entre 18 y 75 años de edad, ambos inclusive. Otros criterios de inclusión adicionales fueron una puntuación total de la MADRS de como mínimo 22 (NCT00672620) (Mahableshwarkar et al., 2013), 30 (NCT00839423 (Alvarez et al., 2012) y NCT00672958 (Jain et al., 2013)), o de 26 (todos los demás estudios). Un requisito adicional para la inclusión fue una puntuación de la Clinical Global Impression−Severity of Illness (CGI-S) (Guy, 1976) de como mínimo 4 en el caso de los estudios NCT01140906 (Boulenger et al., 2014), NCT01153009 (Mahableshwarkar et al., 2015b), NCT01163266 (Jacobsen et al., 2015b), y NCT01179516 (Mahableshwarkar et al., 2015a).

Tabla 1 Resumen de las características de los 11 estudios controlados con placebo, a corto plazo, de vortioxetina en pacientes con TDM incluidos en el metaanálisis (población de análisis FAS).

Identificador de NCT Periodo de tratamiento Dosis mg/día (n a ) Criterios de inclusión clave
para el TDM
Variable principal
de eficacia
Referencia
NCT00839423 6 semanas VOR 5 (108) MADRS ≥30 MADRS (Alvarez et al., 2012)
VOR 10 (100)
VEN 225 (112)
MDE ≥3 meses y <12 meses
PBO (105)
NCT00635219 8 semanas VOR 2.5 (155) MADRS ≥26 MDE ≥3 meses MADRS (Baldwin et al., 2012)
VOR 5 (155)
VOR 10 (151)
DUL 60 (149)
PBO (145)
NCT00735709 8 semanas VOR 1 (124) MADRS ≥26 MDE ≥3 meses HAM-D24 (Henigsberg et al., 2012)
VOR 5 (129)
VOR 10 (122)
PBO (128)
NCT01140906 8 semanas VOR 15 (149) MADRS ≥26 CGI-S≥4 MDE >3 meses recurrente MADRS (Boulenger et al., 2014)
VOR 20 (151)
DUL 60 (146)
PBO (158)
NCT01153009 8 semanas VOR 15 (145) MADRS ≥26 CGI-S≥4 MDE ≥3 meses recurrente MADRS (Mahableshwarkar et al., 2015a)
VOR 20 (147)
DUL 60 (146)
PBO (153)
NCT01163266 8 semanas VOR 10 (154) MADRS ≥26 CGI-S≥4 MDE ≥3 meses recurrente MADRS (Jacobsen et al., 2015b)
VOR 20 (150)
PBO (155)
NCT01422213 8 semanas VOR 10 (193) MADRS ≥26 MDE ≥3 meses recurrente DSST y RAVLT combinados (McIntyre et al., 2014)
VOR 20 (204)
PBO (194)
NCT01255787 8 semanas VOR 5 (142) MADRS ≥26 CGI-S≥4 MDE ≥3 meses MADRS (Takeda, 2013)
VOR 10 (147)
VOR 20 (149)
PBO (150)
NCT00672958 6 semanas VOR 5 (292) MADRS ≥30 MDE ≥3 meses HAM-D24 (Jain et al., 2013)
PBO (286)
NCT00672620 8 semanas VOR 2.5 (146) MADRS ≥22 MDE ≥3 meses HAM-D24 (Mahableshwarkar et al., 2013)
VOR 5 (153)
DUL 60 (149)
PBO (149)
NCT01179516 8 semanas VOR 10 (143) MADRS ≥26 CGI-S≥4 MDE ≥3 meses recurrente MADRS (Mahableshwarkar et al., 2015b)
VOR 15 (142)
PBO (149)

a corresponde al total de participantes aleatorizados que tomaron al menos una dosis de la medicación del estudio y para los que se dispuso de al menos una determinación válida de la variable principal de eficacia posterior a la evaluación basal.

CGI-S: Clinical Global Impressions–Severity of Illness; DSST: Digit Symbol Substitution Test (test de sustitución de dígitos); DUL: duloxetina; HAM-D24: Hamilton Anxiety Rating Scale–24 ítem; MADRS: Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale; EDM: episodio depresivo mayor;  PBO: placebo; RAVLT: Rey Auditory Verbal Learning Test (test de aprendizaje verbal auditivo de Rey); VEN: venlafaxina XR; VOR: vortioxetina.

Teniendo en cuenta el aumento de la respuesta a placebo y la disminución de la respuesta al tratamiento que se ha producido en los ensayos clínicos a lo largo de los últimos 20 a 30 años, y con la finalidad de abordar todo posible problema de regionalidad o heterogeneidad, se evaluaron en el metaanálisis AD dos conjuntos de datos de poblaciones de pacientes distintas (un análisis de la población total, utilizando datos agregados a nivel de estudio de 11 ensayos en pacientes adultos, y un segundo análisis en el que se utilizaron solamente los datos de los 6 ensayos llevados a cabo fundamentalmente fuera de los EE. UU.) (NCT00839423, NCT00635219, NCT01140906, NCT01422213, NCT01255787 y NCT00735709). El ensayo específico de vortioxetina en pacientes ancianos (NCT00811252 (Katona et al., 2012)) no se incluyó en ninguno de estos metaanálisis, ya que tan solo incluyó pacientes de edad igual o superior a 65 años.

2.2. Resultados clínicos

Las variables principales de eficacia predefinidas en los diversos estudios fueron la puntuación total de la MADRS, la puntuación total de la HAM-D24 (Williams, 2001) o una puntuación z combinada del Digit Symbol Substitution Test (test de sustitución de dígitos) (DSST) y el Rey Auditory Verbal Learning Test (test de aprendizaje verbal auditivo de Rey) (RAVLT), tomando la puntuación total de la MADRS como variable secundaria de eficacia predefinida en los ensayos en los que se utilizó la puntuación total de la HAM-D24 o la puntuación combinada de DSST/RAVLT. Las variables secundarias de eficacia fueron la respuesta y la remisión en la MADRS y las puntuaciones de la CGI-S y la Clinical Global Impression−Improvement (CGI-I) (Guy, 1976). En los estudios de 6 semanas (NCT00839423 (Alvarez et al., 2012) y NCT00672958 (Jain et al., 2013)), los participantes fueron examinados cada semana desde el examen de selección hasta la finalización del estudio con un total de ocho visitas programadas. En los estudios de 8 semanas, los participantes fueron examinados cada semana desde la visita de selección hasta la semana 2, y luego cada dos semanas hasta la finalización del estudio, con un total de nueve visitas programadas.

2.3. Análisis estadístico

El programa de desarrollo clínico de vortioxetina utilizó dos metodologías diferentes para realizar los análisis estadísticos principales: MMRM en 5 estudios (NCT01140906 (Boulenger et al., 2014), NCT01422213 (McIntyre et al., 2014), NCT00735709 (Henigsberg et al., 2012), NCT01153009 (Mahableshwarkar et al., 2015b), y NCT01179516 (Mahableshwarkar et al., 2015a)) y ANCOVA con LOCF en 6 estudios (NCT00839423 (Alvarez et al., 2012), NCT00635219 (Baldwin et al., 2012), NCT01255787 (Takeda, 2013), NCT00672958 (Jain et al., 2013), NCT00672620 (Mahableshwarkar et al., 2013), y NCT01163266 (Jacobsen et al., 2015b)). Sin embargo, todos los estudios han sido analizados con el empleo de ambas metodologías (datos aportados directamente por los patrocinadores del estudio). Con objeto de aportar las estimaciones más fiables posible del efecto del tratamiento, se optó por un enfoque de metaanálisis de datos agregados (AD) basado en los resultados a nivel de estudios con el empleo de una metodología común. Se eligió el enfoque de metaanálisis AD porque permite gestionar de manera eficiente y robusta la heterogeneidad de los resultados existente en el conjunto de los estudios y evita posibles resultados engañosos debidos al hecho de que no se disponga de todas las posologías en todos los estudios. Se utilizó un enfoque de metaanálisis AD de efectos aleatorios para tener en cuenta la heterogeneidad de los resultados de los distintos estudios, con lo que se ampliaba el intervalo de confianza (IC) del metaanálisis en comparación con un modelo de efectos fijos. El nivel de heterogeneidad se expresó mediante el valor de I2 (Higgins et al., 2003), que describe el porcentaje de la variación total del efecto del tratamiento en los diversos estudios que se debe a la heterogeneidad y no al azar.

En 7 de los 11 estudios (sin incluir los estudios NCT00672958 (Jain et al., 2013), NCT00672620 (Mahableshwarkar et al., 2013), NCT01422213 (McIntyre et al., 2014), y NCT00735709 (Henigsberg et al., 2012)), así como en este metaanálisis AD, la variable principal de eficacia se definió como el cambio de la puntuación total de la MADRS entre el final del periodo de tratamiento respecto a la situación inicial. El método MMRM tiene características específicas que son apropiadas para la estructura de los datos de los estudios clínicos neuropsiquiátricos en fase aguda, y se ha comparado ampliamente con la metodología de ANCOVA con LOCF (Siddiqui et al., 2009). La investigación basada en el examen de datos reales (Mallinckrodt et al., 2004) y en simulaciones de datos (Siddiqui et al., 2009) indica que, en muchos escenarios, los análisis basados en el método de MMRM proporcionan estimaciones que tienen menos sesgo y muestran un mayor control tanto del error de tipo I (falsos positivos) como del de tipo II (falsos negativos). Esto hace que el análisis MMRM sea más apropiado para las investigaciones de una posible relación entre dosis y respuesta. En el presente metaanálisis, los resultados del ANCOVA con LOCF se emplean como análisis de sensibilidad por separado del análisis basado en los resultados de MMRM. En cada estudio se aplicó la metodología estándar para el metaanálisis MMRM y el de ANCOVA con LOCF (Armitage and Colton, 1998).

El modelo MMRM tuvo una matriz de covarianza completamente sin estructurar e incluyó términos para el centro, la interacción entre la puntuación inicial y la visita, y la interacción entre el tratamiento y la visita. El análisis de sensibilidad de ANCOVA con LOCF utilizó el tratamiento y el centro como factores fijos y la puntuación inicial de la escala como covariable. Todos los análisis se realizaron en la población de análisis consistente en el conjunto de análisis completo (FAS), que se definió previamente para cada estudio.

Las variables secundarias de eficacia de este metaanálisis fueron las puntuaciones de cada ítem de la MADRS, la tasa de respuesta en la MADRS (definida como una disminución de al menos un 50% respecto a la puntuación total inicial de la MADRS), la tasa de remisión en la MADRS (definida como una puntuación total de la MADRS igual o inferior a 10), la puntuación de la CGI-S y la puntuación de la CGI-I. Las variables de eficacia se analizaron con el empleo de MMRM y de ANCOVA con LOCF (según lo descrito más arriba) excepto por lo que respecta a la respuesta y la remisión en la MADRS, en que se utilizó una regresión logística para obtener los valores de odds ratio como parámetro para el metaanálisis.

Los resultados corresponden a las diferencias de la media de mínimos cuadrados (LS) o las odds ratios frente a placebo (IC del 95%). Todas las pruebas estadísticas son bilaterales, con un nivel de significación de 0,05. El número necesario a tratar (NNT) se calculó mediante el recíproco de la diferencia de riesgo entre vortioxetina y placebo. Se calcularon los IC del 95% para los valores de NNT mediante el recíproco de los límites de los IC del 95% para las diferencias de riesgo. Las magnitudes de efecto estandarizadas (MEE; también denominadas diferencias medias estandarizadas) se interpretaron como estadístico d de Cohen.

Se realizó también un análisis exploratorio de los datos de los participantes individuales (IPD), al que a menudo se denomina metaanálisis de datos agrupados, para la variable principal de eficacia consistente en el cambio de la puntuación total de la MADRS respecto a la situación basal en comparación con placebo (LOCF), utilizando un enfoque de modelización de efectos aleatorios, reconociendo el posible sesgo de este análisis debido a la comparación de posologías que estaban incluidas tan solo en algunos de los estudios frente a una población de placebo global que incluye pacientes de todos los estudios. El enfoque de IPD tiene una tendencia a producir unos intervalos de confianza que son demasiado estrechos y, por consiguiente, el análisis IPD puede considerarse un enfoque menos conservador. Aunque el IPD se ha considerado el “patrón de referencia” para los metaanálisis, la investigación ha observado relativamente poca diferencia en las conclusiones a nivel de resumen entre los métodos de IPD y AD al utilizar el mismo conjunto de estudios si no hay factores de confusión (Angelillo and Villari, 2003, Lyman and Kuderer, 2005, Mathew and Nordstrom, 1999, y Olkin and Sampson, 1996). Debido a problemas de convergencia, la modelización MMRM no pudo realizarse con el empleo de IPD..

3. Resultados

En la Figura 1 se muestra un diagrama de flujo de la elegibilidad de los estudios para el análisis y las razones de exclusión. Este metaanálisis AD de 11 ensayos incluyó 1824 pacientes tratados con placebo y 3304 tratados con vortioxetina 5–20 mg/día (5 mg/día: n=1001; 10 mg/día: n=1042; 15 mg/día: n=449; 20 mg/día: n=812) con una duración del tratamiento de hasta ocho semanas. En la Tabla 2 se presenta un resumen de las características demográficas y basales correspondientes a la población de análisis FAS. Los grupos de placebo y vortioxetina tenían características similares, incluida la depresión de moderada a grave (según lo indicado por la media de puntuación total inicial de la MADRS de aproximadamente 32) y la ansiedad de leve a moderada (según lo indicado por la media de puntuación total de la Hamilton Anxiety Rating de aproximadamente 20).

Fig. 1.

Figura 1 Diagrama de flujo PRISMA para la inclusión de los estudios. * Componentes de la búsqueda en Clinicaltrials.gov: vortioxetine (intervention); major depressive disorder (condition); completed (recruitment); results posted (study results); phase 2 or 3 (phase); actualizado hasta el día 1 de marzo de 2015 (última actualización) (US National Institutes of Health (NIH), 2015). CP: controlado con placebo.

Tabla 2 Resumen de las características demográficas, basales y los parámetros basales de eficacia en los pacientes incluidos en el metaanálisis de 11 estudios clínicos controlados con placebo, a corto plazo, de vortioxetina en pacientes con TDM (población de análisis FAS).

Placebo (N=1784) Vortioxetina 5 mg (N=989) Vortioxetina 10 mg (N=1028) Vortioxetina 15 mg (N=436) Vortioxetina 20 mg (N=800)
Edad, años, media (SD) 44.0 (12.46) 44.1 (12.79) 44.9 (12.24) 44.9 (13.61) 44.7 (12.49)
Sexo, mujeres, n (%) 1146 (64.2) 644 (65.1) 696 (67.7) 300 (68.8) 528 (66.0)
Raza, n (%)
 Caucásicosa 1454 (81.5) 752 (76.0) 812 (79.0) 360 (82.6) 648 (81.0)
 Negros 216 (12.1) 122 (12.3) 90 (8.8) 68 (15.6) 89 (11.1)
 Asiáticos 107 (6.0) 110 (11.1) 112 (10.9) 6 (1.4) 53 (6.6)
 Otros b 7 (0.4) 5 (0.5) 14 (1.4) 2 (0.5) 10 (1.3)
IMC, kg/m2
 Media (SD) 28.5 (6.99) 27.9 (7.34) 27.5 (6.75) 29.2 (7.18) 28.0 (6.63)
Media de duración del EDM actual, n (%)
 <24 semanas 855 (47.9) 494 (49.9) 565 (55.0) 194 (44.5) 377 (47.1)
 ≥24 semanas 929 (52.1) 495 (50.1) 459 (44.6) 242 (55.5) 423 (52.9)
Número de EDM previos
 N 1613 802 914 436 753
 Media (SD) 2.7 (2.24) 2.8 (3.05) 2.6 (2.12) 2.7 (1.90) 2.7 (2.30)
Región, n (%)
 Estados Unidos  925 (51.8) 445 (45.0) 332 (32.3) 287 (65.8) 333 (41.6)
 Fuera de Estados Unidos 859 (48.2) 544 (55.0) 696 (67.7) 149 (34.2) 467 (58.4)
Puntuación total de la CGI-S
 Media (SD) 32.1 (4.00) 32.4 (4.04) 32.3 (4.03) 32.5 (4.09) 31.8 (3.88)
CGI-S total score
 Media (SD) 4.7 (0.68) 4.8 (0.70) 4.7 (0.67) 4.7 (0.61) 4.6 (0.62)
Puntuación total de la HAM-A c
 Media (SD) 19.7 (6.32) 20.1 (6.23) 20.6 (6.46) 19.4 (6.11) 18.9 (6.12)

a Caucásicos (o blancos, incluidos los hispanos)

b Otros: incluidos los indios de Estados Unidos/nativos de Alaska, nativos de Hawaii (u otras islas del Pacífico) y datos no disponibles.

c En el estudio NCT01422213 no se evaluó la HAM-A como parámetro de valoración; en consecuencia, los valores de n para el análisis de la escala HAM-A son los siguientes: 1586 (placebo), 983 (vortioxetina 5 mg), 830 (10 mg), 436 (15 mg) y 596 (20 mg).

IMC: índice de masa corporal. CGI-S: Clinical Global Impressions–Severity of Illness, HAM-A: Hamilton Anxiety Rating Scale, MADRS: Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale, EDM, episodio depresivo mayor

3.1. Puntuación total de la MADRS

En los diversos estudios de vortioxetina en pacientes con TDM, se observó una relación uniforme con la dosis, que mostraba un mayor cambio respecto a la situación basal de la puntuación total de la MADRS en cada uno de los grupos de dosis. El metaanálisis respaldó esta tendencia dosis-dependiente (Figure 2). Concretamente, en los estudios en los que se investigaron diferentes dosis de vortioxetina, la dosis superior mostró una mayor respuesta al tratamiento respecto a la situación inicial. Siete de los 11 ensayos observaron evidencias indicativas de que al menos una de las posologías del tratamiento con vortioxetina se asociaba a reducciones significativamente superiores de la puntuación total media de la MADRS en comparación con placebo. El metaanálisis con MMRM (Figure 2A) puso de manifiesto que el tratamiento con vortioxetina se asoció a reducciones significativamente superiores de la puntuación total media de la MADRS, en comparación con placebo, en los pacientes tratados con 5 mg (n=840, Δ −2,27 puntos, p = 0,007), 10 mg (n=877, Δ −3,57 puntos, p < 0,001), y 20 mg (n=671, Δ −4,57 puntos, p < 0,001) (FAS, MMRM). Aunque el grupo de tratamiento con 15 mg (n = 344) presentó una reducción de la puntuación media total de la MADRS numéricamente superior a la de placebo (Δ −2,60 puntos), la diferencia no alcanzó significación estadística (p = 0,105). Se obtuvieron resultados similares al realizar el metaanálisis con el método de ANCOVA con LOCF (Figure 2B); sin embargo, la relación con la dosis fue menos pronunciada en los estudios individuales con más de una dosis de vortioxetina. En el metaanálisis con MMRM de los estudios realizados fuera de los Estados Unidos, todos los grupos de dosis de vortioxetina presentaron reducciones medias de las puntuaciones totales de la MADRS significativamente mayores que las de placebo, con una relación con la dosis más pronunciada (vortioxetina 5 mg, n=476, Δ −3,20 puntos, p = 0,001; 10 mg, n=630, Δ −4,24 puntos, p < 0,001; 15 mg, n = 118, Δ −5,53 puntos, p < 0,001; 20 mg, n = 437, Δ −5,41 puntos, p < 0,001; FAS, MMRM). La heterogeneidad fue ligeramente inferior en el metaanálisis de estudios realizados fuera de Estados Unidos para las dosis de vortioxetina 5 mg y 10 mg pero fue superior para la dosis de 20 mg en comparación con el metaanálisis global (MMRM y ANCOVA con LOCF), según lo indicado por el valor de I2 para la heterogeneidady (Figura 2A y B).

Fig. 2

Figure 2 A. Diferencia frente a placebo en cuanto al cambio respecto a la situación basal en la puntuación total de la MADRS (población de análisis FAS, MMRM). B. Diferencia frente a placebo en cuanto al cambio respecto a la situación basal en la puntuación total de la MADRS (población de análisis FAS, ANCOVA, LOCF).

El metaanálisis exploratorio de la puntuación total de la MADRS con el empleo del método IPD tomando todos los ensayos clínicos disponibles puso de manifiesto una respuesta al tratamiento significativa con todas las dosis de vortioxetina (5 mg, Δ −2,10 puntos, SE±0,68, p = 0,007; 10 mg, Δ −2,64 puntos, SE±0,64, p < 0,001; 15 mg, Δ −2,26 puntos, SE±0,93, p=0,027; y 20 mg, Δ −3,71 puntos, SE±0,73, p < 0,001; medias LS, LOCF), con un patrón similar al observado en el análisis principal (MMRM) y en el análisis de sensibilidad (ANCOVA, LOCF). Tal como se esperaba, el metaanálisis IPD produjo un error estándar inferior, y por tanto unos intervalos de confianza menores y menos conservadores.

3.2. Puntuaciones de los diversos ítems de la MADRS

El metaanálisis MMRM de las puntuaciones de los diversos ítems individuales de la MADRS puso de manifiesto que vortioxetina 10 y 20 mg/día se asociaba a una reducción media de las puntuaciones de ítems de la MADRS respecto a la situación basal significativamente superior a la de placebo, con una relación global con la dosis similar a la de la reducción de la puntuación media total de la MADRS (Figure 3). El metaanálisis de las puntuaciones de los ítems individuales de la MADRS con el empleo de ANCOVA con LOCF produjo unos resultados y una relación global con la dosis similares a lo obtenido en el metaanálisis MMRM (Figura 1 del Suplemento).

Fig. 3.

Figura 3. Diferencia frente a placebo en cuanto al cambio respecto a la situación basal en la puntuación de cada ítem de la MADRS (población de análisis FAS, MMRM).

3.3. Tasas de respuesta

El porcentaje de pacientes de cada ensayo que alcanzaron una respuesta al tratamiento (definida como una reducción de al menos un 50% en la puntuación total de la MADRS al final del tratamiento respecto a la situación inicial) se presenta en la Figura 4A. Los grupos de tratamiento con vortioxetina 5, 10 y 20 mg presentaron tasas de respuesta significativamente superiores a las del grupo placebo (placebo, n=655/1783 [36,7%]; vortioxetina 5 mg, n=496/989 [50,2%], p = 0,002; 10 mg, n=501/1026 [48,8%], p < 0,001; 15 mg, n=202/436 [46,3%], p=0,080; 20 mg, n=412/799 [51,6%], p < 0,001); FAS, LOCF; los valores de p se basan en las odds ratios con el empleo de una regresión logística). Al considerar únicamente los ensayos realizados fuera de los Estados Unidos, el metaanálisis fue significativo para todas las dosis de vortioxetina (placebo, n=200/547 [36,6%]; vortioxetina 5 mg, n=221/402 [55,0%], p < 0,001; 10 mg, n=223/389 [57,3%], p < 0,001; 15 mg, n=85/149 [57,0%], p < 0,001; 20 mg, n=93/151 [61,6%], p < 0,001; FAS, LOCF).

Fig. 4

Figure 4 A. Response Rates (Defined as ≥50% Decrease in MADRS) at Week 6/8 (FAS, LOCF) B. Remission Rates (Defined as MADRS ≤10) at Week 6/8 (FAS, LOCF).

3.4. Tasas de remisión

El porcentaje de pacientes de cada ensayo que alcanzaron una remisión, definida como una puntuación total de la MADRS igual o inferior a 10, al final del periodo de tratamiento, se presenta en la Figura 4B. Los grupos de dosis de vortioxetina de 10 mg (p < 0,001) y 20 mg (p < 0,05) presentaron unas tasas de remisión significativamente superiores a las del grupo placebo (placebo, n=425/1783 [23,8%]; vortioxetina 5 mg, n=304/989 [30,7%], p=0,188; 10 mg, n=310/1026 [30,2%], p < 0,001; 15 mg, n=125/436 [28,7%], p=0,189; 20 mg, n=258/799 [32,3%], p = 0,002; FAS, LOCF; los valores de p se basan en las odds ratios obtenidas con el empleo de una regresión logística). En el metaanálisis de los ensayos clínicos realizados fuera de los Estados Unidos, vortioxetina mostró un efecto significativo sobre la remisión en todos los grupos de tratamiento (placebo, n=130/547 [23,8%]; vortioxetina 5 mg, n=148/402 [36,8%], p=0,029; 10 mg, n=139/389 [35,7%], p=0,043; 15 mg, n=52/149 [34,9%], p = 0,002; 20 mg, n=58/151 [38,4%], p < 0,001; FAS, LOCF)..

3.5. Puntuaciones de la CGI-I y la CGI-S

El metaanálisis MMRM de la CGI-I y la CGI-S respaldó los resultados del análisis global de la puntuación total de la MADRS. El metaanálisis de la CGI-I evidenció una mejoría clínica relacionada con la dosis, similar a la observada en los diversos ensayos clínicos individuales, en comparación con placebo (vortioxetina 5 mg, n=839, Δ −0,28, p < 0,001; 10 mg, n=876, Δ −0,42, p < 0,001; 15 mg, n = 344, Δ −0,29, p=0,165; 20 mg, n=670, Δ −0,50, p = 0,002; FAS, MMRM). El análisis de la CGI-I en los estudios clínicos realizados fuera de los Estados Unidos mostró una mejoría clínica con todas las dosis, similar a la observada en el análisis de la puntuación total de la MADRS (vortioxetina 5 mg, n=475, Δ −0,36, p < 0,001; 10 mg, n=630, Δ −0,52, p < 0,001; 15 mg, n = 118, Δ −0,69, p < 0,001; 20 mg, n=437, Δ −0,67, p = 0,005; FAS, MMRM) (Figura 5). El metaanálisis con el empleo de ANCOVA con LOCF produjo resultados similares a los del metaanálisis con el empleo de MMRM, pero la relación con la dosis fue menos pronunciada (resultados no mostrados) debido a un aumento del error de tipo 1.

Fig. 5.

Figura 5. Diferencia frente a placebo en cuanto al cambio respecto a la situación basal en la puntuación total de la CGI-I (población de análisis FAS, MMRM).

El metaanálisis MMRM de la CGI-S mostró una respuesta relacionada con la dosis similar a la respuesta observada en los diversos ensayos clínicos individuales (vortioxetina 5 mg, n=838, Δ −0,29, p=0,012; 10 mg, n=877, Δ −0,46, p < 0,001; 15 mg, n = 344, Δ −0,36, p=0,128; 20 mg, n=670, Δ −0,55, p = 0,001; FAS, MMRM), con una respuesta clínica superior en los estudios clínicos realizados fuera de los Estados Unidos (vortioxetina 5 mg, n=474, Δ −0,42, p=0,004; 10 mg, n=630, Δ −0,60, p < 0,001; 15 mg, n = 118, Δ −0,82, p < 0,001; 20 mg, n=437, Δ −0,76, p < 0,001; FAS, MMRM) (Figura 6). El metaanálisis con el empleo de ANCOVA con LOCF produjo resultados similares a los del metaanálisis con el empleo de MMRM, pero la relación con la dosis fue menos pronunciada (resultados no mostrados) debido nuevamente a un aumento del error de tipo 1.

Fig. 6.

Figura 6 Diferencia frente a placebo en cuanto al cambio respecto a la situación basal en la puntuación total de la CGI (población de análisis FAS, MMRM).

4. Discusión

El presente metaanálisis de datos agregados a nivel de estudio incluye 11 ensayos a corto plazo, controlados con placebo, realizados en adultos, con el empleo de datos de eficacia del rango de dosis autorizado de vortioxetina, 5–20 mg/día. Se observó que vortioxetina es un antidepresivo eficaz, según indicó la reducción de las puntuaciones total y de los diversos ítems de la MADRS, y esto fue respaldado por la observación de un mayor porcentaje de pacientes con respuesta y con remisión, en comparación con el placebo, así como por la mejora en las escalas de impresión clínica global (CGI-I y CGI-S). En los pacientes tratados con vortioxetina 10 mg/día (la dosis inicial recomendada), la diferencia media frente a placebo por lo que respecta al cambio de la puntuación total de la MADRS respecto al valor inicial fue de −3,57 puntos; una reducción de al menos 2 puntos en la puntuación total de la MADRS frente a placebo suele considerarse clínicamente relevante (Melander et al, 2008 y Montgomery and Moller, 2009).

Para la mayor parte de las variables de eficacia, los efectos del tratamiento con vortioxetina mostraron una tendencia general dosis-dependiente, con un aumento de la mejoría de los resultados relativos a la depresión al aumentar la dosis de vortioxetina de 5 mg/día a 10 mg/día y nuevamente al aumentar a 20 mg/día. La relación con la dosis se observó tanto en el metaanálisis de MMRM como en el de ANCOVA con LOCF (así como en el metaanálisis IPD exploratorio) y fue más pronunciada al utilizar el método de MMRM, en especial en los estudios individuales. Los estudios individuales que utilizaron las dosis más altas de vortioxetina mostraron también una mayor diferencia respecto a placebo en cuanto a la puntuación total de la MADRS, lo cual fue confirmado por el metaanálisis. Además, al realizar el metaanálisis utilizando los datos de los seis estudios realizados fuera de los Estados Unidos, la relación entre dosis y respuesta fue más pronunciada, en comparación con el metaanálisis realizado con los 11 estudios. Aunque los resultados obtenidos con vortioxetina 15 mg/día no seguían esta tendencia en el metaanálisis, esta dosis fue la que tuvo un tamaño muestral más bajo (ya que se utilizó tan solo en tres ensayos clínicos) y tuvo unos IC sustancialmente más amplios que los de las otras dosis; y dos de los tres ensayos clínicos se realizaron exclusivamente en los Estados Unidos (la regionalidad se comenta más adelante). La eficacia del tratamiento con vortioxetina observada en los estudios individuales y en el metaanálisis es corroborada también por el ensayo realizado en pacientes ancianos con TDM (Katona et al. 2012); en dicho ensayo, vortioxetina 5 mg/día durante ocho semanas se asoció a reducciones medias de la puntuación total de la MADRS y tasas de remisión y de respuesta que fueron significativamente mejores que las observadas con placebo.

La falta de una relación dosis-respuesta clara en la evaluación de la tasa de respuesta global y la tasa de remisiones es una observación que debe mencionarse y que resalta la falta de sensibilidad de estas evaluaciones secundarias para identificar un posible cambio clínicamente relevante a lo largo del tiempo. Aunque las tasas de respuesta y de remisión se predefinieron en la jerarquía de pruebas estadísticas, los ensayos clínicos individuales no se diseñaron específicamente para detectar diferencias respecto a placebo en cuanto a las tasas de respuesta o de remisión; la potencia estadística de los estudios se estableció para analizar el cambio global respecto a la situación basal, que es una medida de la respuesta clínica más sensible al tiempo. Además, la relación dosis-respuesta fue también menos pronunciada en parte a causa de que se aplicó el criterio de LOCF y en parte debido a la dicotomización aplicada a la definición de los pacientes con respuesta, que comporta que se pierda gran cantidad de información.

Este metaanálisis AD corrobora los resultados de los cuatro metaanálisis publicados de vortioxetina (Behzadifar et al, 2015, Berhan and Barker, 2014, Meeker et al, 2015, y Pae et al, 2015), en los que se identificó un beneficio terapéutico y clínicamente relevante de vortioxetina en los pacientes con TDM. En todos los metaanálisis previos de vortioxetina se utilizaron los datos a nivel de estudio de los informes de ensayos clínicos con revisión externa, presentaciones a congresos y evaluación de la vortioxetina por parte de la FDA, o datos de Clinicaltrials.gov. Además de los resultados similares de los efectos antidepresivos, estos estudios identificaron un nivel sustancial de heterogeneidad entre los metaanálisis. Pueden identificarse numerosas diferencias metodológicas entre los metaanálisis previos y el que se presenta aquí. Tres de los metaanálisis previos incluyeron todas las dosis de vortioxetina (1, 2,5, 5, 10, 15 y 20 mg/día) e incluyeron el ensayo de este fármaco realizado en pacientes ancianos (Berhan and Barker, 2014, Katona et al, 2012, y Pae et al, 2015). En uno de los metaanálisis, el parámetro utilizado fue una combinación de resultados de MMRM y de ANCOVA con LOCF, según cuál fuera el análisis empleado como análisis principal de eficacia en el ensayo individual (Meeker et al., 2015); un metaanálisis incluyó solamente siete ensayos (Berhan and Barker, 2014), y un metaanálisis utilizó tanto la puntuación total de la MADRS como la puntuación total de la HAM-D24 como variable de eficacia aplicando LOCF y considerando conjuntamente todas las dosis de vortioxetina (Pae et al., 2015). Además, en dos de los metaanálisis previos se comparó también el efecto antidepresivo de vortioxetina directamente con el de tratamientos activos en seis de los ensayos (Meeker et al, 2015 y Pae et al, 2015). Uno de los metaanálisis utilizó una combinación de MMRM y ANCOVA con LOCF para evaluar solamente ensayos en los que se investigó el efecto de vortioxetina 20 mg/día (Behzadifar et al., 2015). A diferencia de los cuatro metaanálisis previos de vortioxetina (Behzadifar et al, 2015, Berhan and Barker, 2014, Meeker et al, 2015, y Pae et al, 2015), este metaanálisis agregado utilizó una metodología estadística robusta y uniforme para evaluar los datos clínicos de todos los estudios controlados con placebo disponibles de vortioxetina en pacientes adultos con un TDM de moderado a grave.

La observación de una relación con la dosis en el presente metaanálisis contrasta con uno de los metaanálisis previos, que no observó una relación con la dosis. Las diferencias metodológicas entre el metaanálisis previo y el actual pueden haber contribuido a producir las diferencias en las conclusiones respecto a si existe o no una relación con la dosis. Por ejemplo, el análisis de Meeker et al. (2015) incluyó también las dosis de 1 y de 2,5 mg y aplicó de manera poco uniforme los valores de MMRM o de ANCOVA con LOCF para aportar los datos al análisis. Se ha descrito que el uso del método de ANCOVA con LOCF puede ocultar la presencia de una relación con la dosis, que puede identificarse utilizando el método MMRM (Preskorn, 2008 y Siddiqui et al, 2009). Además, Meeker et al. (2015) utilizaron un resultado estadístico de un análisis de metarregresión como factor determinante principal de la relación dosis-respuesta, según el cual un valor de p > 0,05 comportaba la conclusión de ausencia de relación de la respuesta al tratamiento con la dosis. Para determinar con exactitud si hay una relación con la dosis, deben tenerse en cuenta múltiples factores, y deben considerarse los resultados de los estudios individuales así como los del metaanálisis. La observación de una relación con la dosis para las posologías de vortioxetina de 5–20 mg/día es relevante desde una perspectiva terapéutica y clínica, puesto que esto no se ha descrito para otros fármacos antidepresivos.

Este metaanálisis se centra en la comparación de vortioxetina con placebo en los 11 estudios individuales y no evalúa las posibles entre vortioxetina y los tratamientos activos de referencia (duloxetina y venlafaxina XR). Los resultados de los tratamientos activos de referencia pueden consultarse en las publicaciones de cada uno de los estudios. En dos de los metaanálisis previos de los datos de vortioxetina, se incluyeron comparaciones directas entre vortioxetina y el tratamiento activo de referencia (Meeker et al, 2015 y Pae et al, 2015). La comparación directa de vortioxetina con el tratamiento activo de referencia no es apropiada, ya que los estudios individuales no se diseñaron ni tuvieron la potencia estadística adecuada para permitir esa comparación. El fundamento de la inclusión de un tratamiento activo de referencia en estos estudios fue más bien el de disponer de una validación interna del diseño del estudio (es decir, la sensibilidad del análisis). La evaluación de la eficacia de vortioxetina respecto a la de otro antidepresivo requeriría un estudio diseñado específicamente para este fin, es decir, un estudio con un comparador activo (Jacobsen et al, 2015a, Montgomery et al, 2014, y Wang et al, 2015). Además, en los seis estudios que incluyen un tratamiento activo de referencia, los pacientes fueron excluidos (por razones éticas) si tenían una hipersensibilidad conocida o antecedentes de falta de respuesta al tratamiento previo con el fármaco activo de referencia, lo cual introduce un posible sesgo favorable a dicho fármaco (ICH, 2000, Jin et al, 2013, y Perlis et al, 2010).

Los resultados de este metaanálisis son coherentes con los observados en los ensayos individuales, en los que se identificó una eficacia de vortioxetina dosis-dependiente por lo que respecta a los resultados relacionados con la depresión. Sin embargo, algunos de los grupos de dosis de vortioxetina (5–20 mg/día) de los ensayos individuales no mostraron un efecto beneficioso significativo del tratamiento en comparación con placebo, lo cual concuerda con lo indicado por otros ensayos de antidepresivos eficaces, sobre todo en las últimas décadas (Khin et al., 2011). Dado que con otros antidepresivos eficaces autorizados ha habido dificultades para demostrar la eficacia (incluso en ensayos clínicos controlados con placebo y bien diseñados) (Khin et al., 2011), tal vez no sea de extrañar que los ensayos clínicos realizados con vortioxetina hayan tenido resultados diversos por lo que respecta al éxito terapéutico. Se han propuesto diversas explicaciones para los ensayos en los que no se ha observado una eficacia antidepresiva, si bien los estudios realizados no han identificado una causa o conjunto de causas uniformes (Dunlop et al, 2012, Khan et al, 2010, y Khin et al, 2011). No se han realizado análisis de las razones de la falta de uniformidad, pero las diferencias en el contexto de realización de los ensayos y en su localización geográfica pueden haber influido en el éxito o fracaso de ensayos específicos. Los ensayos incluidos en el presente metaanálisis utilizaron puntuaciones basales totales de la MADRS diferentes como criterios de inclusión. Cabría prever que esta diferencia causara diferencias en los resultados, ya que los pacientes con una puntuación total de la MADRS más alta (y por tanto una depresión más grave) pueden tener una mayor oportunidad terapéutica. Sin embargo, no hubo ninguna tendencia uniforme que relacionara los criterios de entrada con la magnitud o la significación de los efectos de vortioxetina sobre la puntuación total de la MADRS durante el tratamiento, ni siquiera a las dosis superiores. Además, aunque los criterios de inclusión fueron diferentes en los distintos ensayos, las puntuación totales de la MADRS en la situación basal fueron similares en todos ellos.

Los resultados de los estudios clínicos incluidos en los metaanálisis suelen ser heterogéneos, y esto se observa también en el programa de desarrollo clínico de vortioxetina, a pesar del diseño muy similar de los diversos estudios (Armitage and Colton, 1998). Variation in responses was identified in this meta-analysis, as well as in previous meta-analyses of the vortioxetine trials (Behzadifar et al, 2015, Berhan and Barker, 2014, Meeker et al, 2015, y Pae et al, 2015). Este tipo de heterogeneidad puede introducirse, por ejemplo, a causa de diferencias regionales o de diferencias en la práctica clínica. Teniendo en cuenta esta posible causa de variabilidad, tenía interés analizar el efecto de vortioxetina basándose en los ensayos realizados fuera de los Estados Unidos, además del metaanálisis del conjunto de todos los ensayos. La incidencia de heterogeneidad es ligeramente menos pronunciada a las dosis inferiores de vortioxetina cuando el metaanálisis incluye tan solo los ensayos realizados fuera de los Estados Unidos, en comparación con lo observado en el metaanálisis de todos los ensayos.

Hay varios factores que se ha sugerido que afectan a los resultados de los ensayos en el TDM, como el contexto del estudio (académico frente a no académico), el número de grupos de tratamiento activo, el número de evaluaciones, el tipo de evaluadores utilizado (evaluación centralizada o no centralizada), la inflación de las puntuaciones de valoración de la depresión en el momento de la inclusión, el número de episodios de tratamiento previos, los tratamientos previos utilizados, el cumplimiento del tratamiento y la región geográfica (Dunlop et al, 2012, Jain et al, 2013, Khan et al, 2003, Kobak et al, 2010, Mallinckrodt et al, 2011, Mundt et al, 2007, Shen et al, 2008, y Vieta et al, 2011). Además, se ha producido una disminución sostenida de la diferencia entre antidepresivos y placebo en los estudios clínicos (Khin et al., 2011), y dicha disminución parece ser especialmente pronunciada en los estudios realizados en los Estados Unidos, y se atribuye principalmente a una mayor respuesta a placebo (Vieta et al., 2011). No se ha identificado que ninguno de estos factores contribuya claramente a producir el resultado de los ensayos clínicos realizados con vortioxetina. No es posible aislar un único factor causal que explique las diferencias entre los 5 estudios realizados en los Estados Unidos y los llevados a cabo en otros países. Sin embargo parece que las cuestiones relativas a la realización del estudio, como la selección de los pacientes, la adherencia al protocolo y la pauta de administración del medicamento en investigación, son cruciales. Este análisis pone de manifiesto que los ensayos realizados fuera de los Estados Unidos tuvieron una mayor probabilidad de identificar una eficacia significativa de vortioxetina en comparación con los realizados en los Estados Unidos. Otros estudios han descrito diferencias importantes entre los Estados Unidos y otros países por lo que respecta a las características de los pacientes y de la enfermedad, las prácticas diagnósticas y clínicas y la realización de los ensayos clínicos (Chang et al, 2008, Khin et al, 2011, yNiklson and Reimitz, 2001). Por ejemplo, los estudios NCT01140906 y NCT01153009 tuvieron un diseño idéntico, por lo que respecta a la duración, las dosis, los criterios de inclusión y exclusión y las variables de eficacia del estudio, pero la diferencia fue que el NCT01140906 se realizó fuera de los Estados Unidos y el NCT01153009 se llevó a cabo exclusivamente en ese país (Boulenger et al, 2014 y Mahableshwarkar et al, 2015b). El estudio NCT01140906 realizado fuera de los Estados Unidos, fue un estudio positivo, en el que el empleo de vortioxetina 15 y 20 mg/día se diferenció del de placebo, y la magnitud del efecto estandarizada fue relativamente grande. Esto contrasta con el estudio NCT01153009 realizado en los Estados Unidos, en el que solamente la dosis de 20 mg/día se diferenció de placebo y con una magnitud del efecto estandarizada inferior a la observada en el estudio de fuera de los Estados Unidos. La explicación de las diferencias observadas en los resultados de los ensayos de vortioxetina no se conoce por completo, pero en un análisis de farmacocinética/farmacodinamia de base poblacional del programa de desarrollo clínico de vortioxetina se identificó que un 15 % de los pacientes de los ensayos de fase 3 de los Estados Unidos realizados con vortioxetina las concentraciones del fármaco en plasma fueron inferiores y más variables que las observadas con las dosis correspondientes de vortioxetina en los ensayos de fase 3 realizados fuera de los Estados Unidos (3%–5%) (Areberg et al., 2013). En cambio, los pacientes de los ensayos de fase 1, en los que se realiza una vigilancia más estrecha del cumplimiento del tratamiento, presentaron unas concentraciones plasmáticas similares con independencia del lugar en el que se realizara el estudio. Estas diferencias podrían explicar la mayor dificultad para demostrar un efecto significativo del tratamiento con vortioxetina en los ensayos de los Estados Unidos en comparación con los ensayos de otros países.

Este metaanálisis de datos agregados a nivel de estudio procedentes de 11 ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo, a corto plazo realizados con vortioxetina (5–20 mg/día) en pacientes adultos con TDM corrobora el perfil de eficacia demostrado en los diversos estudios individuales, con un magnitud del efecto que en general aumenta de manera asociada al aumento de la dosis, lo cual no se observa en otros antidepresivos. El amplio perfil de eficacia clínica de vortioxetina (según demuestra el efecto observado en la variable principal de eficacia de cambio de la puntuación total de la MADRS respecto a la situación inicial) está respaldado por el efecto observado en otros parámetros de valoración de la depresión, así como por la mejoría clínica global.

Papel del patrocinador

Este estudio fue patrocinado por Takeda Pharmaceutical Company, Ltd. and H. Lundbeck A/S.

Autoría

Concepción y diseño:

Michael E. Thase, Atul R. Mahableshwarkar, Marianne Dragheim

Obtención de los datos:

Atul R. Mahableshwarkar, Marianne Dragheim

Análisis e interpretación de los datos:

Michael E. Thase, Atul R. Mahableshwarkar, Marianne Dragheim, Henrik Loft, Eduard Vieta

Redacción de la versión preliminar:

Michael E. Thase, Atul R. Mahableshwarkar, Marianne Dragheim, Henrik Loft, Eduard Vieta

Redacción de la versión preliminar:

Michael E. Thase, Atul R. Mahableshwarkar, Marianne Dragheim, Henrik Loft, Eduard Vieta

Aprobación final del manuscrito elaborado:

Michael E. Thase, Atul R. Mahableshwarkar, Marianne Dragheim, Henrik Loft, Eduard Vieta

Declaraciones de conflictos de intereses

Los autores de este manuscrito tienen los siguientes intereses en competencia: M. Thase y E. Vieta son consultores de H. Lundbeck A/S y Takeda Pharmaceutical Company Ltd. El Profesor Thase ha recibido también financiación para investigación de ambas compañías. El Profesor Thase declara relaciones similares con otras compañías farmacéuticas. A.R. Mahableshwarkar es empleado de Takeda Development Center Américas. M Dragheim y H Loft son empleados de H. Lundbeck A/S.

El Dr. Vieta ha recibido también subvenciones y ha sido consultor, asesor y conferenciante en actividades de FMC de las siguientes entidades: AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Ferrer, Forest Research Institute, Gedeon Richter, Glaxo-Smith-Kline, Janssen, Lundbeck, Otsuka, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis, Servier, Shire, Sunovion, Takeda, Brain and Behaviour Foundation, Ministerio de Ciencia e Innovación de España (CIBERSAM), Seventh European Framework Programme (ENBREC), y Stanley Medical Research Institute...

Agradecimientos

Este análisis y todos los ensayos clínicos individuales fueron patrocinados por Takeda División Pharma y H. Lundbeck A/S. Se dispuso de ayuda para la redacción y la preparación del manuscrito por parte de Ken Scholz, PhD, Philip Sjostedt, BPharm y The Medicine Group. Los autores asumen la plena responsabilidad del contenido científico del artículo.

Apéndice A. Suplemento

El Suplemento de datos asociado a este artículo puede consultarse, en versión online en http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2016.03.007

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Filiación

a University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, PA 19104, USA

b Takeda Development Center Americas, Deerfield, IL 60015, USA

c H. Lundbeck A/S, Copenhagen, Denmark

d Hospital Clinic, University of Barcelona, IDIBAPS, CIBERSAM, Barcelona, Catalonia, Spain

Correspondencia: University of Pennsylvania School of Medicine, 3535 Market Street, Suite 670, Philadelphia, PA 19104, USA. Tel.: +1 215 746 6680.

Título y publicación originales:

“A meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials of vortioxetine for the treatment of major depressive disorder in adults”, Michael E. Thase, Atul R. Mahableshwarkar, Marianne Dragheim, Henrik Loft, Eduard Vieta, European Neuropsychopharmacology, Volume 26, Issue 6, June 2016, Pages 979-993.

© de la traducción al español: 2016 Elsevier España, S.L.U.

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