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Un ajuste posológico rápido a dosis altas de epoprostenol mejora la hemodinámica pulmonar y los resultados clínicos en pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática o heredable

J Cardiol. 2016. doi: 10.1016/j.jjcc.2015.11.012

Resumen

Antecedentes

Epoprostenol por vía intravenosa es un tratamiento eficaz para la hipertensión arterial pulmonar idiopática o heredable. El objetivo del estudio fue esclarecer los factores que determinan la supervivencia de los pacientes con hipertensión pulmonar grave que son tratados con epoprostenol.

Métodos

Se realizó un estudio retrospectivo observacional de 46 pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática o heredable que se encontraban en la clase funcional III o IV de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y que estaban en tratamiento con epoprostenol intravenoso. Comparamos los siguientes factores en los pacientes supervivientes y no supervivientes: características clínicas, capacidad de ejercicio, hemodinámica, intervalo entre diagnóstico e inicio del tratamiento, uso concomitante de fármacos para la hipertensión arterial pulmonar, dosis máxima de epoprostenol y rapidez del ajuste de aumento de dosis. Definimos un grupo de aumento rápido formado por los pacientes que recibieron epoprostenol ≥ 20 ng/kg/min a los 3 meses y ≥ 45 ng/kg/min al año de tratamiento.

Resultados

Un total de 32 pacientes (70%) sobrevivieron y 14 fallecieron durante un periodo medio de seguimiento de 2100 días. La presión arterial pulmonar media, el uso concomitante de fármacos para la hipertensión arterial pulmonar y la dosis máxima de epoprostenol fueron comparables en los dos subgrupos de pacientes. La clase funcional III de la OMS fue más frecuente que la clase IV, y la distancia recorrida en el test de marcha de 6 minutos fue mayor en el grupo de supervivientes que en el de no supervivientes. Los supervivientes tuvieron habitualmente un aumento rápido de la dosis de epoprostenol durante el primer año de tratamiento. Este grupo de aumento rápido se asoció a una reducción continua de la presión arterial pulmonar media durante el periodo de seguimiento, mientras que el grupo de aumento lento no mostró reducción alguna de la presión arterial pulmonar media después de 6 meses de tratamiento. La tasa de supervivencia a 9,5 años fue también significativamente mejor en el grupo de aumento rápido en comparación con el grupo de aumento lento (100% frente a 64%, p = 0,022).

Conclusiones

En los pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática o heredable, un aumento rápido de la dosis de epoprostenol poco después del inicio del tratamiento parece ser un factor importante para alcanzar una reducción continua de la presión arterial pulmonar media y para la mejora de la supervivencial.

Palabras clave: hipertensión arterial pulmonar, epoprostenol, ajuste de dosis, presión arterial pulmonar, supervivencia.

Introducción

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad que comporta un peligro para la vida y que se asocia a un deterioro clínico a lo largo del tiempo. Recientemente se ha autorizado el uso de prostaglandinas, antagonistas de receptores de endotelina (ARE) e inhibidores de fosfodiesterasa 5 (PDE-5) para el tratamiento de la HAP, y se ha descrito una mejora del pronóstico en los pacientes tratados  [1], [2], [3], y [4]. De entre estos tratamientos, la infusión intravenosa de epoprostenol sódico, un derivado de la prostaglandina I2, se considera el agente terapéutico más potente para la HAP. La prostaglandina I2 favorece la producción de AMP cíclico intracelular e inhibe la producción de tromboxano A2 y el flujo de entrada de calcio en las células, causando una potente vasodilatación, una inhibición de la agregación plaquetaria y una atenuación de la proliferación de células de músculo liso vascular [5] y [6].

En un ensayo clínico prospectivo, multicéntrico y aleatorizado se demostró que epoprostenol intravenoso mejoraba la tolerancia al ejercicio, reducía la resistencia vascular pulmonar y mejoraba la supervivencia de los pacientes con HAP [7]. De igual modo, un metaanálisis de estudios clínicos controlados puso de manifiesto que tan solo epoprostenol intravenoso, de entre múltiples fármacos destinados al tratamiento de la HAP, mejoraba el pronóstico de los pacientes [8]. Las guías recientes recomiendan el tratamiento con epoprostenol en los pacientes con una HAP grave identificada como de clase funcional III o IV de la Organización Mundial de la Salud [9]. Sin embargo, hasta la fecha, no disponemos de guías sobre protocolo óptimo de tratamiento con epoprostenol intravenoso.

La dosis previa recomendada de epoprostenol era de 25–40 ng/kg/min [10]. Sin embargo, nosotros señalamos que el tratamiento con 100 ng/kg/min de epoprostenol durante una media de 3,8 años se asocia a una reducción sustancial de la presión arterial pulmonar (PAP) media y de la resistencia vascular pulmonar en un 29% y 68%, respectivamente, en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática o heredable (HAPi/h) [11]. Además, describimos una mejoría de la supervivencia en los pacientes con HAPi/h, con unas tasas de supervivencia del 98% (a 1 año), 96% (a 5 años) y 78% (a 10 años), respectivamente [4]. En esta cohorte de estudio previa, un 75% de los pacientes recibieron tratamiento con epoprostenol. El promedio de dosis de epoprostenol utilizada en el momento de la mejoría hemodinámica fue de aproximadamente 80 ng/kg/min. Los parámetros hemodinámicos mejoraron de manera significativa después del tratamiento, y se observó una reducción sustancial de la PAP media y de la resistencia vascular pulmonar de un 44% y 67%, respectivamente, lo cual podría reflejar las tasas de prescripción elevadas de fármacos para la HAP.

Para evitar la hipotensión sistémica, la velocidad de infusión de epoprostenol se aumenta gradualmente hasta alcanzar la dosis terapéutica apropiada. Sin embargo, no se sabe todavía si la rapidez de ajuste de aumento de la dosis puede afectar a la hemodinámica pulmonar y a los resultados clínicos. En consecuencia, realizamos este estudio clínico retrospectivo para esclarecer si la rapidez de aumento de la dosis de epoprostenol afecta a los resultados clínicos y la hemodinámica pulmonar.

Métodos

Población en estudio

Se trata de un estudio retrospectivo observacional. La población inicial del estudio la formaron pacientes con HAPi/h que fueron ingresados en el National Hospital Organization Okayama Medical Center y el Okayama University Hospital de Japón entre mayo de 1999 y diciembre de 2011. Durante este periodo fueron ingresados un total de 61 pacientes con HAPi/h (Fig. 1), y 15 de ellos fueron excluidos porque se les había practicado un trasplante de pulmón (Tabla del suplemento). Así pues, se utilizaron para el análisis los 46 pacientes restantes.

Estrategia terapéutica en la HAPi/h

Nuestro objetivo en el tratamiento de la HAP consiste en reducir la PAP media lo más posible con una combinación de fármacos orales destinados a la HAP y con epoprostenol intravenoso [12]. Inicialmente se prescribieron a los pacientes fármacos orales destinados a la HAP, pero si estos no aportaban una reducción suficiente de la PAP media, se administraba una infusión continua de epoprostenol a través de una vía venosa central. En general, la administración de epoprostenol se inició a dosis de 0,5–2 ng/kg/min, y se aumentó en 0,5–2 ng/kg/min cada 1–2 días, según fuera tolerado. La rapidez con la que podía aumentarse la dosis varió en los distintos pacientes y dependió de la decisión del clínico y de lo bien que el fármaco fuera tolerado. Tras haber alcanzado un nivel inicial de 10 ng/kg/min, continuamos aumentando la dosis lo máximo posible, para alcanzar una PAP media de menos de 40 mmHg. Algunos pacientes recibieron dosis altas de > 100 ng/kg/min para obtener un efecto beneficioso clínico y hemodinámico sostenido. Sin embargo, si se producían efectos secundarios graves, como trombocitopenia, se reducía la rapidez de aumento de la dosis de epoprostenol, en función de la gravedad. Realizamos las determinaciones de la hemodinámica pulmonar con un cateterismo cardiaco derecho en el plazo de 1 semana, y luego al cabo de aproximadamente 6 meses, 1 año y 2 años tras el inicio del tratamiento cuando ello fue posible.

Obtención de los datos

Realizamos un seguimiento de los pacientes tras el inicio del tratamiento con epoprostenol intravenoso. El periodo de seguimiento para la monitorización de la supervivencia de los pacientes finalizó en diciembre de 2013. La variable principal para el análisis de supervivencia fue la muerte relacionada con la hipertensión pulmonar. Un paciente que falleció a causa de un accidente de tráfico fue censurado para el análisis de la supervivencia en el momento del fallecimiento (incluyéndolo en el grupo de supervivientes) y los demás datos de este paciente se incluyeron en todos los análisis. Se utilizaron los datos registrados en las historias clínicas de los pacientes para la obtención de los datos clínicos, incluidos los de medicación concomitante para la HAP, clase funcional de la OMS, distancia recorrida en el test de la marcha de 6 minutos, hemodinámica pulmonar y niveles de péptido natriurético cerebral (BNP). Verificamos también la dosis de epoprostenol utilizada a los 7 días, 1, 3 y 6 meses y 1, 1,5 y 2 años del inicio del tratamiento.

Análisis estadístico

Los datos numéricos se expresaron en forma de media ± desviación estándar (DE). Se utilizó la prueba de t de Student o t de Welch para el análisis de las diferencias en las variables continuas, y se aplicó la prueba exacta de Fisher para analizar las diferencias en las variables discretas. Se utilizó un modelo lineal mixto para comparar la dosis de epoprostenol administrada en los grupos de supervivientes y no supervivientes, y para comparar los datos de PAP media obtenidos en los grupos de aumento rápido y aumento lento. Analizamos la supervivencia de los pacientes con el empleo del método de Kaplan–Meier. Las diferencias entre las curvas de supervivencia se evaluaron con la prueba de orden logarítmico (log-rank). El análisis estadístico se realizó con el empleo del programa estadístico IBM SPSS Statistics 17.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, Estados Unidos). La significación estadística se definió por un valor de p < 0,05.

Resultados

Características basales

Analizamos 46 pacientes consecutivos con HAPi/h que recibieron tratamiento con epoprostenol intravenoso. La media de edad al inicio del tratamiento con epoprostenol fue de 28 ± 9 años y 34 (74%) pacientes eran mujeres. Un total de 35 (76%) pacientes tenían una HAP idiopática y 11 (24%) una HAP hereditaria. Las clases funcionales de la OMS III y IV se observaron en la OMS III y IV en 24 (52%) y 22 pacientes (48%), respectivamente. La distancia recorrida en el test de la marcha de 6 minutos en la situación basal fue de 297 ± 121 m, el nivel de BNP fue de 370 ± 340 pg/ml, y la PAP media fue de 63 ± 15 mmHg. La duración media del tratamiento con epoprostenol fue de 2110 días (rango, 2–5347 días).

Características clínicas y tratamiento en supervivientes y no supervivientes

En el periodo de seguimiento, 32 pacientes sobrevivieron (supervivientes) y 14 pacientes fallecieron (no supervivientes) (Fig. 1). En la Tabla 1 se comparan las características clínicas basales y las pautas de tratamiento de los supervivientes y los no supervivientes. No hubo diferencias significativas entre los dos grupos en cuanto a la edad, sexo, nivel de BNP en plasma, hemodinámica, intervalo entre diagnóstico e inicio del tratamiento, o uso de fármacos para la HAP al inicio del tratamiento con epoprostenol. Sin embargo, la proporción de pacientes que se encontraban en la clase funcional IV de la OMS y la frecuencia cardiaca fueron significativamente superiores, y la distancia recorrida en el test de la marcha de 6 minutos fue significativamente menor en los no supervivientes en comparación con los supervivientes. La duración del tratamiento con epoprostenol intravenoso fue significativamente inferior en el grupo de no supervivientes en comparación con el de supervivientes, pero la dosis máxima de epoprostenol alcanzada fue comparable en los dos grupos.

 

Figura 1.Diagrama de flujo de los participantes. HAPi, hipertension arterial pulmonar idiopatica; HAPh, hipertension arterial pulmonar heredable; PAP, presion arterial pulmonar

 

Tabla 1 Características y pauta de tratamiento de los supervivientes y los no supervivientes.

Supervivientes (n = 32)Supervivientes  (n = 14)Valor de p
Basal
Edad, años28 ± 931 ± 90,301
Mujeres, n (%)24 (75)10 (71)1,000
IMC, kg/m221,5 ± 4,621,7 ± 4,10,849
HAPh, n (%)10 (31)1 (7)0,133
CF de la OMS, n (%)
 III21 (66)3 (21)0,01
 IV11 (34)11 (79)
FC, lpm79 ± 1793 ± 130,010
TM6M, m337 ± 85206 ± 1440,006
BNP, pg/ml334 ± 370454 ± 2500,272
PAPm, mmHg63 ± 1562 ± 140,850
GC, l/min3,5 ± 1,12.7 ± 1,40,066
RVP, din s cm−51414 ± 5791779 ± 7460,107
Diagnóstico-fármacos orales para la HAP, días222 ± 475413 ± 6800,279
Diagnóstico-epoprostenol, días473 ± 6981010 ± 9790,080
Fármacos para la HAP concomitantes, n (%)
 Antagonista de receptores de endotelina15 (47)7 (50)1,000
 Inhibidor de PDE-510 (31)4 (29)1,000
Después del tratamiento
Duración del tratamiento con
epoprostenol, días
2609 ± 1325968 ± 1190<0,001
Dosis máxima de epoprostenol, ng/kg/min105,2 ± 39,378,9 ± 67,30,191

Datos presentados en forma de n (%) o media ± DE.

TM6M, test de la marcha de 6 minutos; IMC, índice de masa corporal; BNP, péptido natriurético tipo B; GC, gasto cardiaco; Diagnóstico-epoprostenol, intervalo de tiempo entre el diagnóstico y el inicio del tratamiento con epoprostenol; Diagnóstico-fármacos orales para la HAP, intervalo de tiempo entre el diagnóstico y el inicio de algún fármaco oral para la HAP; HAPh, hipertensión arterial pulmonar heredable; FC, frecuencia cardiaca; RVP, resistencia vascular pulmonar; CF de la OMS, clase funcional de la Organización Mundial de la Salud; PAPm, presión arterial pulmonar media; PDE-5, fosfodiesterasa 5

Ajuste de dosis de epoprostenol

En la Figura. 2 se muestra el patrón de ajuste de la dosis de epoprostenol en cada paciente hasta 2 años después del inicio del tratamiento. El ajuste de aumento de la dosis de epoprostenol se aplicó de forma satisfactoria en todos los pacientes; sin embargo, la rapidez del aumento de la dosis varió de manera considerable de un paciente a otro.

Figura. 2 Curvas de dosis continuas del tratamiento con epoprostenol. El eje de abscisas muestra el número de años después del inicio del tratamiento con epoprostenol; el eje de ordenadas muestra la dosis en cada momento de valoración. Las curvas de dosis de epoprostenol de los supervivientes (n = 32) se muestran en azul; las curvas de dosis de los no supervivientes (n = 14) se muestran en rojo.

Comparamos la dosis de epoprostenol en siete momentos de valoración hasta 2 años después del inicio del tratamiento en los supervivientes y los no supervivientes (Figura. 3). La dosis fue comparable en los dos grupos a los 7 días y a 1 mes del inicio del tratamiento. Después de 3 meses, fue significativamente superior en los supervivientes en comparación con los no supervivientes (22,9 ± 9,3 frente a 14,4 ± 5,7 ng/ml/min, respectivamente, p < 0,05), y la diferencia significativa continuó hasta 1,5 años después del inicio del tratamiento. Las diferencias medias entre las dosis de epoprostenol de los pacientes supervivientes y no supervivientes fueron de 8,5, 9,7, 14,4 y 14,6 ng/kg/min a los 3 meses, 6 meses, 1 año y 1,5 años, respectivamente. La diferencia media de dosis entre los dos grupos se redujo entre los 1,5 años y los 2 años después del inicio del tratamiento, lo cual indicaba que la dosis se aumentó de manera rápida poco después del inicio del tratamiento en los supervivientes, mientras que se aceleró en algunos de los no supervivientes después de 1 año de tratamiento. Así pues, el aumento rápido del epoprostenol poco después del inicio del tratamiento parece asociarse a una mejora de la supervivencia en los pacientes con HAPi/h.

gr3

Fig. 3 Dosis medias de epoprostenol en el grupo de supervivientes y el grupo de no supervivientes. Se presenta la media ± DE de dosis de tratamiento de epoprostenol en el grupo de supervivientes (azul) y en el grupo de no supervivientes (rojo) en cada momento de valoración tras el inicio del tratamiento. Se indican las dosis medias en cada momento de valoración junto a los círculos. Se observaron diferencias significativas entre el grupo de supervivientes y el grupo de no supervivientes a los 3 meses y hasta los 1,5 años. 7 d, 7 días; 1 m, 1 mes; 3 m, 3 meses; 6 m, 6 meses; 1 a, 1 año; 1,5 a, 1 año y medio; 2 a, 2 años; *p < 0,05; ***p < 0,001.

Influencia de la rapidez de ajuste de aumento de la dosis en la supervivencia y la PAP media

A los 3 meses del inicio del tratamiento, 18 (56%) de los 32 supervivientes alcanzaron una dosis de epoprostenol de ≥ 20 ng/kg/min, pero solamente uno (7%) de los 14 no supervivientes alcanzó esa dosis. Después de 1 año, 18 (56%) de los supervivientes, frente a ninguno de los no supervivientes, alcanzaron una dosis de epoprostenol de ≥ 45 ng/kg/min. Definimos el grupo de aumento rápido como el formado por pacientes que recibieron ≥ 20 ng/kg/min y ≥ 45 ng/kg/min de epoprostenol a los 3 meses y 1 año después del inicio del tratamiento, respectivamente. Los demás pacientes se definieron como grupo de aumento lento. Para este análisis, incluimos 39 pacientes con al menos dos determinaciones de la PAP media durante el seguimiento, de las cuales una se hubiera realizado en un plazo de 7 días y la otra en un plazo de 3 años de tratamiento. Siete pacientes fueron excluidos porque los datos de PAP media eran insuficientes (Figura. 1). Así pues, se incluyeron 16 (41%) pacientes en el grupo de aumento rápido (incluido uno que falleció en un accidente de tráfico) y 23 (59%) en el grupo de aumento lento. Comparamos las características basales y las pautas de tratamiento de los dos grupos (Tabla 2) y no observamos diferencias en cuanto a edad, sexo, HAPi o HAPh, clase funcional de la OMS, frecuencia cardíaca, distancia recorrida en el test de marcha de 6 minutos, nivel de BNP en plasma, hemodinámica, intervalo entre diagnóstico e inicio del tratamiento o uso concomitante de fármacos para la HAP. La dosis máxima de epoprostenol alcanzada fue también comparable en los dos grupos, a pesar de la mayor duración del tratamiento en el grupo de aumento lento. Hubo 14 supervivientes y 9 no supervivientes en el grupo de aumento lento. Comparamos también las características y las pautas de tratamiento de estos dos grupos (Tabla 3). Se observaron diferencias significativas en el nivel de BNP en plasma en la situación basal y en la duración del tratamiento con epoprostenol.

Tabla 2 Características de los grupos de aumento rápido y de aumento lento.

Aumento rápido (n = 16)Aumento lento (n = 23) valor de p
Basal
Edad, años28 ± 828 ± 90,910
Mujeres, n (%)12 (75)16 (70)1,000
IMC, kg/m221,1 ± 4,322,3 ± 4,90,445
HAPh, n (%)6 (38)4 (17)0,264
CF de la OMS, n (%)
 III12 (75)12 (52)0,192
 IV4 (25)11 (48)
FC, lpm80 ± 1281 ± 180,844
TM6M, m340 ± 102304 ± 1080,308
BNP, pg/ml306 ± 242294 ± 2370,878
PAPm, mmHg66 ± 1860 ± 120,218
GC, l/min3,8 ± 1,23,1 ± 1,10,115
RVP, din s cm−51373 ± 6261498 ± 5510,514
Diagnóstico-fármacos orales para la HAP, días108 ± 243313 ± 5930,148
Diagnóstico-epoprostenol, días342 ± 556577 ± 7960,315
Fármacos para la HAP concomitantes, n (%)
 Antagonista de receptores de endotelina10 (63)9 (39)0,200
Inhibidor de PDE-58 (50)5 (22)0,090
Después del tratamiento
Duración del tratamiento con epoprostenol, días1834 ± 7282711 ± 16740,033
Dosis máxima de epoprostenol, ng/kg/min98,3 ± 27,1109,0 ± 50,80,398

TM6M, test de la marcha de 6 minutos; IMC, índice de masa corporal; BNP, péptido natriurético tipo B; GC, gasto cardiaco; Diagnóstico-epoprostenol, intervalo de tiempo entre el diagnóstico y el inicio del tratamiento con epoprostenol; Diagnóstico-fármacos orales para la HAP, intervalo de tiempo entre el diagnóstico y el inicio de algún fármaco oral para la HAP; HAPh, hipertensión arterial pulmonar heredable; FC, frecuencia cardiaca; RVP, resistencia vascular pulmonar; CF de la OMS, clase funcional de la Organización Mundial de la Salud; PAPm, presión arterial pulmonar media; PDE-5, fosfodiesterasa 5.

Tabla 3 Características y pauta de tratamiento de los supervivientes y los no supervivientes en el grupo de aumento lento.

Supervivientes (n = 14)Supervivientes  (n = 9)valor de p
Basal
Edad, años28 ± 1028 ± 60,943
Mujeres, n (%)10 (71)6 (67)1,000
IMC, kg/m222,2 ± 5,022,3 ± 5,00,965
HAPh, n (%)4 (29)0 (0)0,127
CF de la OMS, n (%)
 III9 (64)3 (33)0,214
 IV5 (36)6 (67)
FC, lpm76 ± 2089 ± 110,096
TM6M, m334 ± 72257 ± 1410,095
BNP, pg/ml209 ± 214427 ± 2170,027
PAPm, mmHg60 ± 1160 ± 140,960
GC, l/min3,2 ± 0,82,9 ± 1,50,522
RVP, din s cm−51462 ± 5401553 ± 5960,708
Diagnóstico-fármacos orales para la HAP, días367 ± 654228 ± 5080,597
Diagnóstico-epoprostenol, días534 ± 727644 ± 9360,754
Fármacos para la HAP concomitantes, n (%)
 Antagonista de receptores de endotelina4 (29)5 (56)0,383
 Inhibidor de PDE-52 (14)3 (33)0,343
Después del tratamiento

Duración del tratamiento con epoprostenol, días

3569 ± 12971377 ± 12990,001
Dosis máxima de epoprostenol, ng/kg/min108,4 ± 45,5110,1 ± 61,10,938

TM6M, test de la marcha 6 minutos; IMC, índice de masa corporal; BNP, péptido natriurético tipo B; GC, gasto cardiaco; Diagnóstico-epoprostenol, intervalo de tiempo entre el diagnóstico y el inicio del tratamiento con epoprostenol; Diagnóstico-fármacos orales para la HAP, intervalo de tiempo entre el diagnóstico y el inicio de algún fármaco oral para la HAP; HAPh, hipertensión arterial pulmonar heredable; FC, frecuencia cardiaca; RVP, resistencia vascular pulmonar; CF de la OMS, clase funcional de la Organización Mundial de la Salud; PAPm, presión arterial pulmonar media; PDE-5, fosfodiesterasa 5.

Estudiamos también la influencia de la rapidez de ajuste de aumento de la dosis sobre la PAP media. Comparamos el promedio de valores de PAP media en cuatro periodos posteriores al inicio del tratamiento con epoprostenol: en un plazo de 7 días, 7 días a 6 meses, 1 a 2 años y 2 a 3 años. Dado que los datos obtenidos entre los 6 meses y 1 año fueron limitados, este periodo se excluyó de los análisis posteriores. Se observó que la PAP media se reducía significativamente hasta 6 meses después del inicio del tratamiento en ambos grupos (Figura. 4A). Hubo una nueva reducción de la PAP media después de 6 meses de tratamiento en el grupo de aumento rápido, pero no así en el grupo de aumento lento, ni siquiera tras un aumento de la dosis de epoprostenol.

gr4

Figura. 4 Cambios de la presión arterial pulmonar (PAP) media en los grupos de aumento rápido y de aumento lento. El tiempo tras el inicio del tratamiento con epoprostenol se dividió en cinco periodos de la forma siguiente: periodo de 7 días, 6 meses, continuo a lo largo del año 1, continuo a lo largo del año 2 y continuo a lo largo del año 3, después del inicio del tratamiento con epoprostenol. Dado que se obtuvieron datos limitados entre los 6 meses y 1 año, este periodo se excluyó del posterior análisis. Se indican los promedios de valores de la PAP media para cada momento de valoración en el grupo de aumento rápido (verde) y en el grupo de aumento lento (rosado) (A). Se realizó un cateterismo cardiaco derecho a los 3,6 ± 2,1, 21,4 ± 26,9, 564 ± 82 y 890 ± 110 días en el grupo de aumento rápido y a los 3,2 ± 2,3, 31,7 ± 33,7, 523 ± 110 y 886 ± 113 días en el grupo de aumento lento. Se comparó la PAP media en cada momento de valoración en los dos grupos. En el panel (B) se muestran los cocientes de PAP media (cociente entre la PAP media en cada momento de valoración y PAP media en el periodo inicial de 7 días). Se compararon los cocientes de PAP media en cada momento de valoración entre los grupos 7 d, día 7; 6 m, 6 meses; 1 a, 1 año; 2 a, 2 años; 3 a, 3 años; *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001.

Dado que el valor basal de la PAP media variaba significativamente de un paciente a otro, evaluamos también los cambios a lo largo del tiempo en el cociente de PAP media, que se expresó como el cociente de la PAP media en cada momento de valoración respecto a la PAP media en el periodo inicial de 7 días de tratamiento (Figura. 4B). El cociente de PAP media disminuyó hasta 6 meses después del inicio del tratamiento en ambos grupos. Después de 1 año de tratamiento, el cociente de PAP media disminuyó de forma significativa en el grupo de aumento rápido pero no así en el grupo de aumento lento. Por consiguiente, la PAP media fue significativamente inferior en el grupo de aumento rápido en comparación con el grupo de aumento lento a los 1-2 años y también a los 2-3 años.

En la  Figura. 5. se presentan las curvas de supervivencia de Kaplan–Meier para los grupos de aumento rápido y de aumento lento. Los 16 pacientes del grupo de aumento rápido sobrevivieron durante el periodo de observación. De los 23 pacientes del grupo de aumento lento, 9 (39%) fallecieron. Esta diferencia en la mortalidad alcanzó significación estadística (prueba de orden logarítmico (log-rank), p = 0.022).

gr5

Figura. 5 Análisis de supervivencia acumulativa de Kaplan–Meier en los grupos de aumento rápido y aumento lento. El eje de abscisas muestra el tiempo después del inicio con epoprostenol, con las curvas de supervivencia de los grupos de aumento rápido y de aumento lento. Los valores correspondientes al grupo de aumento rápido se indican en verde y los del grupo de aumento lento en rosado. En el grupo de aumento rápido, todos los pacientes sobrevivieron, y una comparación de las tasas de supervivencia de los dos grupos mediante la prueba de orden logarítmico (log-rank) mostró un pronóstico significativamente más favorable en el grupo de aumento rápido (p = 0,022).

Discusión

Epoprostenol intravenoso es un tratamiento estándar en pacientes con HAP grave [9]. Nuestro estudio retrospectivo observacional reveló una ausencia de diferencias significativas en cuanto a la dosis máxima de epoprostenol o el uso concomitante de fármacos para la HAP entre los supervivientes y los no supervivientes. Sin embargo, el grupo de supervivientes mostró una asociación habitual con el aumento rápido de la dosis de epoprostenol en el plazo de 1 año tras el inicio del tratamiento. Esta pauta de aumento de dosis rápido de epoprostenol se asoció a una disminución continua de la PAP media y a una mejora del pronóstico en los pacientes con HAPi/h en comparación con lo observado con la pauta de ajuste de aumento de dosis lenta. Hasta donde nosotros sabemos, este es el primer estudio en el que se esclarece que la rapidez de aumento de la dosis de epoprostenol en las fases iniciales del tratamiento es un factor predictivo importante de la supervivencia en los pacientes con HAP grave, junto con su estado funcional basal.

Epoprostenol intravenoso se asocia a una mejoría de la hemodinámica pulmonar y de las tasas de supervivencia de los pacientes [8]. Sin embargo, por el momento, no se han propuesto pautas posológicas estándares para el tratamiento con epoprostenol a dosis altas. En nuestro estudio retrospectivo, las curvas de dosis de epoprostenol en los supervivientes mostraron un aumento rápido poco después del inicio de tratamiento en comparación con lo observado en las curvas de dosis de los no supervivientes. La mayor parte de los supervivientes alcanzaron una dosis de epoprostenol de ≥ 20 ng/kg/min después de 3 meses de tratamiento, y ≥ 45 ng/kg/min después de 1 año. No falleció ninguno de los pacientes del grupo de aumento rápido durante el periodo de seguimiento, con independencia de las características clínicas basales, la capacidad de ejercicio y los fármacos concomitantes para la HAP. Intentamos aumentar la dosis de epoprostenol lo más posible para reducir la PAP media, y en última instancia no se registró ninguna diferencia en la dosis de epoprostenol alcanzada al final del periodo de seguimiento entre los grupos de aumento rápido y aumento lento. En consecuencia, parece que una exposición temprana a una dosis elevada de epoprostenol poco después del inicio del tratamiento, más que la dosis final alcanzada, es lo que tiene importancia para mejorar la supervivencia de los pacientes con HAPi/h.

La importancia de la exposición temprana al epoprostenol está respaldada por los resultados de un estudio clínico previo de Badagliacca et al. [13]. En dicho estudio se observó que los pacientes con HAP tenían un peor pronóstico si se retrasaba el inicio del tratamiento con epoprostenol intravenoso. El estudio SUPER-2 puso de manifiesto también la importancia de la exposición temprana al inhibidor de PDE-5 citrato de sildenafilo en el tratamiento de los pacientes con HAP [14]. Dicho estudio puso de relieve que los pacientes asignados a un placebo durante las 12 primeras semanas del periodo de estudio no alcanzaron la misma mejora del pronóstico que los asignados a sildenafilo durante la totalidad del periodo de estudio. En consecuencia, debe considerarse que el empleo de fármacos para la HAP, incluido epoprostenol intravenoso, deberá iniciarse lo antes posible tras el diagnóstico de la HAP, y que la dosis deberá aumentarse con rapidez.

En nuestro estudio previo, demostramos que la PAP media alcanzada con los fármacos destinados al control de la HAP era el factor pronóstico más importante para la supervivencia de los pacientes con HAPi/h [4]. En los pacientes con HAPi/h, la tasa de supervivencia fue significativamente superior en los pacientes que alcanzaron una PAP media < 42,5 mmHg en comparación con los que tuvieron una PAP media de ≥ 42,5 mmHg. Tiene interés señalar que la tasa de supervivencia a 10 años de los pacientes con una PAP media < 42,5 mmHg fue del 100%. Esto implica que debemos tener como objetivo reducir la PAP media lo más posible en los pacientes con HAP para mejorar su supervivencia.

La dosis de epoprostenol parece ser también importante para reducir la PAP media. En el estudio de cohorte previo con un 75% de pacientes en tratamiento con epoprostenol, el promedio de dosis de este fármaco en el momento de la mejoría hemodinámica fue de aproximadamente 80 ng/kg/min [4]. Con la dosis alta de epoprostenol, se observó una reducción sustancial de la PAP media en un 44%. En los pacientes tratados con epoprostenol a dosis de 100 ng/kg/min en monoterapia, la PAP media disminuyó en un 29% [11]. El presente estudio demostró que un ajuste de aumento rápido de la dosis en las etapas iniciales del tratamiento con epoprostenol es un factor clave para reducir la PAP media. En el grupo de aumento rápido de la dosis en este estudio, la dosis de epoprostenol se aumentó de forma continua en las etapas iniciales del periodo de seguimiento, y ello se asoció a una reducción adicional de la PAP media entre 1 y 3 años después del inicio del tratamiento. El grado de reducción de la PAP media fue diferente en los grupos de aumento rápido y aumento lento, aunque en ambos se alcanzó una dosis máxima de epoprostenol similar durante el periodo de seguimiento. La razón que subyace en la reducción continua de la PAP media tras el ajuste de aumento rápido de la dosis no se conoce todavía, pero puede explicar la mejora de la tasa de supervivencia en el grupo de aumento rápido en comparación con el grupo de aumento lento.

Limitaciones

Nuestro estudio tuvo varias limitaciones. Su potencial se vio limitado por el pequeño tamaño muestral, que reflejaba el hecho de que la HAPi/h es muy poco frecuente, así como el que epoprostenol intravenoso se administra tan solo a pacientes en estado grave. Los pacientes de este estudio se limitaron también a los tratados en tan solo dos centros, y ello comporta la posibilidad de un sesgo de selección e interpretación. El estudio incluyó pacientes que fueron tratados con epoprostenol entre 1999 y 2011. Desde 2005 se han comercializado en Japón otros fármacos orales para la HAP, aparte de la prostaciclina, y ello ha hecho que se modificara nuestra estrategia de tratamiento. En la actualidad, la mayor parte de los pacientes con HAPi/h reciben ARE e inhibidores de PDE-5 antes que el tratamiento con epoprostenol. En consecuencia, la dosis de epoprostenol puede modificarse con el tratamiento concomitante.

Implicaciones clínicas

Cuando los pacientes con HAPi/h necesitan un tratamiento con epoprostenol intravenoso, este debe administrarse de inmediato y la dosis debe aumentarse con rapidez según nuestra pauta posológica: ≥ 20 ng/kg/min a los 3 meses y ≥ 45 ng/kg/min a 1 año. Un retraso en la introducción del tratamiento o en el ajuste de aumento de la dosis puede reducir la influencia favorable de epoprostenol sobre los vasos sanguíneos pulmonares, aunque el mecanismo que subyace en este efecto continúa sin estar claro. Si se produce una proliferación en la íntima y la media de las arterias pulmonares con la progresión de la enfermedad, es posible que los efectos vasodilatadores, antiplaquetarios, antiproliferativos y antiapoptóticos del epoprostenol atenúen la progresión. Nuestros resultados preliminares confirman la necesidad de estudios prospectivos, controlados, multicéntricos e internacionales más amplios para esclarecer las pautas de tratamiento óptimas de epoprostenol.

Financiación

Esta investigación no contó con ninguna subvención de organismos financiadores del sector público, privado o sin ánimo de lucro.

Declaraciones

Los Drs. Tokunaga y Ogawa no tienen ningún conflicto de interés.

El Dr. Ito recibió subvenciones de investigación de Bayer Yakuhin, Ltd., Pfizer Japan Inc., Nippon Shinyaku Co., Ltd. y Actelion Pharmaceuticals Japan Ltd. y pagos por conferencias de Bayer Yakuhin, Ltd.

El Dr. Matsubara recibió pagos por conferencias de Bayer Yakuhin, Ltd., Pfizer Japan Inc., Nippon Shinyaku Co., Ltd., Actelion Pharmaceuticals Japan Ltd. y GlaxoSmithKline K.K.

Apéndice A. Suplemento 

El Suplemento de datos asociado a este artículo puede consultarse, en versión online en 

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Footnotes

a Department of Cardiology, National Hospital Organization Okayama Medical Center, Okayama, Japan

b Department of Clinical Science, National Hospital Organization Okayama Medical Center, Okayama, Japan

c Department of Cardiovascular Medicine, Okayama University Graduate School of Medicine, Dentistry and Pharmaceutical Sciences, Okayama, Japan

Corresponding author at: Department of Cardiology, National Hospital Organization Okayama Medical Center, 1711-1 Tamasu, Kita-ku, Okayama 701-1192, Japan. Tel.: +81 86 294 9911; fax: +81 86 294 9255.

Título y publicación originales:

“Rapid and high-dose titration of epoprostenol improves pulmonary hemodynamics and clinical outcomes in patients with idiopathic and heritable pulmonary arterial hypertension”, Naoto Tokunaga, Aiko Ogawa, Hiroshi Ito, Hiromi Matsubara, Journal of Cardiology, In Press, Corrected Proof, Available online 20 April 2016.

© de la traducción al español: 2016 Elsevier España, S.L.U.

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