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VaccinesVacunación con una vacuna multicomponente frente al meningococo B en la prevención de la enfermedad en adolescentes y adultos jóvenes

Vaccine. 2015;33(36):4437-45

Resumen

Los programas de vacunación que utilizan vacunas meningocócicas de base capsular han resultado eficaces en diversos contextos en todo el mundo desde que se introdujeran por primera vez hace más de 40 años. Se han obtenido éxitos similares con el empleo de vacunas meningocócicas utilizadas frente a cepas de brotes epidémicos del serogrupo B (MenB) pero la diversidad de las cepas MenB ha limitado el uso de la vacuna fuera de las regiones geográficas a las que se destina. El MenB continúa siendo una causa importante de brotes en adolescentes y adultos jóvenes, como se ha demostrado recientemente en un contexto universitario en Estados Unidos (Princeton, New Jersey y Santa Barbara, California) y tiene el potencial de causar niveles de enfermedad hiperendémicos como los que se experimentan actualmente en Québec y en Reino Unido. En los adolescentes, el aumento de las tasas de enfermedad endémica y el potencial de brotes epidémicos se asocia probablemente a las conductas sociales que sitúan a los sujetos en riesgo de pasar a ser portadores y ello puede explicar las diferencias regionales y temporales en la epidemiología. Actualmente hay una vacuna para el MenB multicomponente, de base proteica (4CMenB) que está autorizada para el uso en 37 países incluidos los de la Unión Europea (UE)/Espacio Económico Europeo (EEE), Australia, Canadá, Chile, Colombia, Uruguay y Estados Unidos. En este artículo revisamos los datos de ensayos clínicos más recientes realizados con la vacuna 4CMenB centrándonos especialmente en los adolescentes y adultos jóvenes. La vacuna parece tener un perfil de seguridad aceptable y es bien tolerada en los adolescentes y adultos jóvenes, al tiempo que proporciona unos niveles robustos y persistentes de anticuerpos bactericidas que se consideran protectores para cada uno de los cuatro componentes antigénicos incluidos en ella. Con la reciente disponibilidad de esta vacuna, los profesionales de la salud tienen la primera oportunidad plena de controlar la enfermedad meningocócica, que constituye un problema de salud pública causante de una importante perturbación y que tiene una repercusión desproporcionadamente alta en los adolescentes y adultos jóvenes.

Abreviaturas: EMI, enfermedad meningocócica invasiva; MenC, enfermedad meningocócica de serogrupo C; MenB, enfermedad meningocócica de serogrupo B; MCCV, vacuna conjugada meningocócica de serogrupo C; MenACWY, enfermedad meningocócica de serogrupos A, C, W, Y; OMV, vesícula de membrana externa; fHbp, proteína portadora de factor H; NadA, adhesina A de Neisseria; NHBA, antígeno de unión a heparina de Neisseria; ABSh, anticuerpo bactericida sérico de complemento humano; MATS, sistema de tipaje de antígenos meningocócicos; UCSB, University of California at Santa Barbara

Palabras clave: Meningitis, Vacuna meningocócica B, Adolescentes, Universidad, Brote epidémico, Prevención.

1. Introducción

La bacteria Neisseria meningitidis, también denominada meningococo, puede causar infecciones de las meninges, así como sepsis. La infección por N. meningitidis puede conducir a una enfermedad meningocócica invasiva (EMI) que causa una grave morbilidad y mortalidad, que se estima a nivel mundial en 50.000–135.000 muertes al año [1] y [2]. Las secuelas pueden consistir en pérdida de extremidades, deterioro cognitivo, retraso del desarrollo y déficits neurológicos focales  [3]. Tanto la carga de la enfermedad como la distribución de serogrupos varían en las distintas regiones geográficas y a lo largo del tiempo. La inmensa mayoría de casos de EMI son causados por los serogrupos A, B, C, W e Y.

La enfermedad meningocócica debida al serogrupo B (MenB) continúa siendo endémica en muchos países de Europa, el Pacífico Occidental y América, en donde las tasas de incidencia son dinámicas a lo largo del tiempo. La mayoría de los casos de EMI de toda Europa en el periodo 2008–2009 fueron causados por el serogrupo B (71%), y la tasa de incidencia en los adolescentes de 15–19 años de edad en 2009 fue de aproximadamente 1,7 casos por 100.000 habitantes [4]. Australia y Nueva Zelanda notifican unas tasas de incidencia similares [5], [6], [7], y[8]. Las tasas endémicas de bajas a moderadas (predominantemente del serogrupo B) en América oscilan entre 0,3 y 4 casos por 100.000 habitantes [1], [5], y [9].

Los adolescentes y los adultos jóvenes tienen unas características especiales tanto en su susceptibilidad a la EMI como por lo que respecta a ser destinatarios de las vacunas para influir en las tasas de portadores, produciendo con ello una “protección de grupo”. Aunque la incidencia de la enfermedad meningocócica es máxima en los lactantes de edad < 1 año, hay una tendencia a un segundo pico en los adolescentes de 11–19 años de edad [1]. El estado de portador nasofaríngeo tiene una mayor prevalencia en los adolescentes [10]. Se cree que la elevada tasa de portadores y el pico de incidencia de la enfermedad en los adolescentes y adultos jóvenes se deben en gran parte a factores asociados con las conductas sociales. Diversos estudios han puesto de manifiesto que el aumento de la incidencia de la enfermedad meningocócica, el estado de portador y la transmisión en los adolescentes estan ligados a actividades como el hecho de vivir en proximidad (por ejemplo, residencias universitarias, barracones militares), acudir a lugares públicos de gran concurrencia (por ejemplo, bares, clubs), el contacto íntimo (por ejemplo, besos, compartir bebidas), el tabaquismo y la falta de sueño [11], [12], y [13]. Aunque los picos de incidencia en los adolescentes son frecuentes en países como Estados Unidos, Canadá y Europa, algunos países de Latinoamérica no muestran este pico prominente en su población adolescente [14], [15], [16], y [17]. Esta observación puede deberse en parte a diferencias en los sistemas de enseñanza secundaria/universitaria, en los que, por ejemplo, el alojamiento en residencias es más frecuente en Estados Unidos pero no así en Chile.

Cuando hay nuevos clones meningocócicos que circulan en una población naïve, tiende a haber una distribución de edad epidemiológica característica. En Québec (Canadá), tal como se había descrito anteriormente en Oregon (Estados Unidos), se observó primero un aumento de la incidencia de la enfermedad asociada al complejo clonal de MenB en sujetos de 15–24 años de edad, antes de su distribución general en toda la población [18] y [19]. Esta observación, además de la alta tasa de portadores y el aumento de la incidencia de la enfermedad entre los adolescentes, resalta la posible repercusión de la vacunación en los adolescentes y los adultos jóvenes, no solo para proteger a los sujetos vacunados frente a la EMI sino también para crear una “protección de grupo”. La vacunación de los adolescentes antes de que adquieran el estado de portador podría tener impacto en la presencia de portadores en este grupo de edad de alto riesgo que actualmente constituye un reservorio de la enfermedad meningocócica. Este es un objetivo de salud pública importante, ya que la inmunidad de grupo hace que sea menos probable la aparición de futuros brotes epidémicos en cualquier grupo de edad [10].

Décadas de investigaciones sobre la etiología, la patogenia y las intervenciones destinadas a tratar o prevenir la EMI han reducido sus repercusiones a nivel mundial, pero la enfermedad meningocócica del serogrupo B continúa siendo temida y su prevención constituye una necesidad médica no cubierta. Aparte de los lactantes que son los que tienen un riesgo más alto, los adolescentes y adultos jóvenes que se encuentran en una situación de especial riesgo, con aumento demostrado del riesgo de brotes epidémicos y de enfermedad hiperendémica. La reciente autorización de comercialización de la vacuna 4CMenB (Bexsero®, Novartis Vaccines), una vacuna para el MenB multicomponente, de base proteica, proporciona una opor­tunidad prometedora de impactar en la enfermedad causada por el MenB. En este artículo revisamos las estrategias de vacunación meningocócica en los adolescentes, así como los datos existentes sobre adolescentes y adultos jóvenes después de la vacunación con 4CMenB, y comentamos los posibles beneficios de esta vacuna en la protección frente a la EMI, en especial en estos grupos de edad vulnerables.

2. Estrategias de vacunación meningocócica a nivel mundial en los adolescentes

Hay varios ejemplos de casos en los que se ha alcanzado un control completo de la enfermedad meningocócica a nivel nacional, con el empleo de vacunas meningocócicas de base capsular o de base proteica. Reino Unido introdujo una vacuna meningocócica conjugada frente al serogrupo C (MCCV) en 1999, inicialmente para los sujetos de hasta 18 años de edad, y posteriormente las infecciones debidas al serogrupo C se redujeron un 86,7% [20] y [21]. El ministerio de sanidad de Países Bajos ofreció en 2002 una vacuna conjugada frente al MenC a los niños pequeños, a los 14 meses de edad, seguido de una campaña de vacunación de rescate de ámbito nacional destinada a los sujetos de 1-18 años de edad [22]. Canadá y Estados Unidos recomiendan actualmente el empleo sistemático de una vacuna con­ju­gada tetravalente (MenACWY) en los adolescentes de 11–18 años. Aunque en cada uno de estos ejemplos no es posible establecer de manera definitiva una relación de causa y efecto, la incidencia actual de la enfermedad producida por los serogrupos meningocócicos a los que van destinadas estas vacunas se mantiene en sus niveles históricos más bajos.

Países como Nueva Zelanda y Cuba han implementado campañas de vacunación de ámbito nacional o regional para controlar las epidemias de enfermedad causada por el MenB en las que se ha incluido a niños, adolescentes y/o adultos jóvenes, con el empleo de vacunas basadas en vesículas de membrana externa (OMV). Cuba encargó en 1989 una intervención de ámbito nacional destinada a vacunar a los sujetos de menos de 20 años de edad frente a los serogrupos meningocócicos B y C, mediante el empleo de la vacuna VA-MENGOC-BC [23]. Esta cepa vacunal (Cu385/83; B:4:P1.15) constaba de proteínas de membrana externa con depleción de lipooligosacáridos y de polisacáridos del grupo C enriquecidos con proteínas de cubierta [23]. Tras la introducción de la vacuna, de 1984 a 1994 la incidencia disminuyó de 14,1 a 0,8 casos por 100.000 habitantes/año [24]. En otro caso, Nueva Zelanda implementó una estrategia de vacunación de lactantes y adolescentes de 2004 a 2008 con objeto de reducir una epidemia de 13 años frente a un brote clonal de MenB [25]. La vacuna utilizada fue una vacuna de OMV meningocócica (MeNZB®), que se ofreció a los grupos de alto riesgo de entre 6 meses y 19 años de edad. Los estudios realizados han demostrado una reducción sustancial de la epidemia atribuible a la vacuna [26].

2.1. Puntos fuertes y limitaciones de la vacunación de adolescentes y adultos jóvenes

Estas campañas de ámbito nacional destinadas a reducir la incidencia de la enfermedad causada por MenB o MenC mediante la inclusión de todos los grupos de edad con un aumento de riesgo de enfermedad meningocócica con objeto de controlar la EMI y de prevenir futuros brotes, parecen haber tenido éxito. Por ejemplo, en la campaña frente al MenC de Reino Unido que se inicio en 1999, se ofreció la vacuna MCCV a los adolescentes de 15–17 años de edad (el grupo de mayor riesgo), seguido de una vacunación de rescate de los de 12–15 años, al tiempo que se ofrecía también a los lactantes, con objeto de cubrir los grupos de alto riesgo. Posteriormente, en 2000, se ofreció una vacuna conjugada o polisacarídica de MenC a los estudiantes universitarios de primer curso, que luego se puso a disposición de los niños y adultos jóvenes de edad ≤ 25 años [21]. Tal como se preveía, se observó en primer lugar una disminución de los casos de EMI en los grupos de edad que fueron vacunados inicialmente, seguida de reducciones en otros grupos de edad. El número de casos continuó disminuyendo y, en 2007/2008, se había reducido hasta niveles 97% inferiores a los registrados en 1998/1999 [21].

El cumplimiento de la vacunación tiende a ser subóptimo en los adolescentes, en especial cuando se trata de series de vacunación con dosis múltiples  [27], [28], y [29]. Entre las razones del cumplimiento subóptimo en los adolescentes se encuentran, aunque sin limitarse a ellas, las siguientes: asistencia infrecuente a las visitas sanitarias, falta de cobertura de seguro de asistencia sanitaria, mala comunicación con el prestador de la asistencia respecto a la necesidad de completar las series de vacunación, y no regresar (el paciente/los padres) para completar la serie de dosis [29]. La vacunación frente al virus del papiloma humano (VPH) tiene un interés especial. El estudio National Immunization Survey-Teen ha recogido información sobre la vacunación en adolescentes de 13–17 años de edad de Estados Unidos desde 2006. Este estudio puso de manifiesto que, si bien la cobertura frente al VPH aumentó desde 2006, en 2012, el 54% (52–56%) de las adolescentes había recibido una sola dosis, el 43% (32–35%) había recibido 2 dosis y solamente un 33% (32–36%) había completado la serie de 3 dosis [27].

3. Uso de una vacuna multicomponente frente al MenB en adolescentes y adultos jóvenes

El uso de una vacuna meningocócica derivada de las OMV se ha asociado a una eficacia clínica en el control de los brotes regionales de cepas específicas de MenB como se ha indicado antes. La experiencia obtenida en brotes previos de MenB puso de manifiesto que el PorA es el antígeno inmunodominante en la OMV [30], [31], y[32]. Sin embargo, dada la especificidad de la respuesta inmunitaria frente al PorA y la diversidad de los antígenos PorA presentes en las cepas de meningococos del serogrupo B, estas vacunas diseñadas de manera específica, que eran eficaces frente a las cepas que se pretendía combatir, eran poco inmunógenas frente a cepas heterólogas. Para disponer de una protección amplia frente al MenB, se desarrolló una vacuna multicomponente de base proteica (4CMenB, Bexsero®, Novartis Vaccines) que contiene cuatro componentes antigénicos principales: proteína de unión al factor H (fHbp) fusionada con GNA2091, adhesina A de Neisseria (NadA), antígeno de Neisseria de unión a heparina (NHBA) fusionada con GNA1030, y OMV de la cepa NZ98/254 del brote epidémico de Nueva Zelanda (NZ OMV) [33] y[34]. El componente de OMV contiene PorA serotipo 1,4 [34]. Estos componentes son importantes en la función, la virulencia y/o la supervivencia del microorganismo, y se seleccionaron para proporcionar una amplia cobertura frente a las cepas circulantes de MenB [35]. Tiene interés señalar que los componentes de la vacuna también están presentes en las cepas de meningococos de otros serogrupos, lo cual permite un posible uso frente a cepas meningocócicas pertenecientes a serogrupos distintos del B, aunque no fue esta la intención inicial con la que se elaboró esta vacuna [36]. Los ensayos clínicos han puesto de manifiesto que la vacuna 4CMenB induce respuestas de anticuerpos bactericidas frente a antígenos me­ningocócicos en un porcentaje elevado de lactantes, adolescentes y adultos, con un perfil de tolerabilidad aceptable.

La vacuna 4CMenB ha sido autorizada para el uso en 37 países incluidos los de la Unión Europea (UE)/Espacio Económico Europeo (EEE), Australia, Canadá, Chile, Colombia y Uruguay, y recientemente ha sido autorizada en Estados Unidos. Se han llevado a cabo en total 9 estudios (5 aleatorizados con un grupo de control, 3 abiertos de un solo grupo, 1 poscomercialización) en los que se incluyeron adolescentes y adultos a los que se administró la vacuna 4CMenB (vease Table 1) [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], y [45]. Un total de 63.368 adolescentes y adultos jóvenes recibieron la vacunación con 4CMenB en estudios realizados en Estados Unidos, Canadá, Chile, Reino Unido, Alemania, Suiza, Italia y Australia.

Tabla 1

Resumen de los estudios de la vacuna 4CMenB en adolescentes y adultos.

 

Estudio (año) Objetivos del estudio Ubicación Sujetos vacunados Referencia
Kimura et al. (2011) Seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad de 3 dosis de 4CMenB y 1 dosis de MenACWY-CRM en adultos sanos en riesgo Alemania, Italia 53 [37]
Toneatto et al. (2011) Seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad de 4CMenB en el primer estudio en el ser humano Switzerland 70 [38]
Santolaya et al. (2012) Inmunogenicidad y tolerabilidad de 1, 2 o 3 dosis de 4CMenB con 1–6 meses de separación entre ellas Chile 1631 [39]
Read et al. (2014) Efectos de la vacunación con Men-ACWY o 4CMenB en las tasas de portadores un mes después de cada pauta de vacunación Reino Unido 2954 [40]
Ministerio de Sanidad de Québec  Equivalencia de inmunogenicidad y seguridad de rMenB+OMV NZ lote 1 respecto a rMenB+OMV lote 2, 30 días después de la vacunación con 2 dosis Québec, Canada 43,740 [41] y [42]
Perrett et al. (2014) Equivalencia de inmunogenicidad y seguridad de rMenB+OMV NZ lote 1 respecto a rMenB+OMV lote 2, 30 días después de la vacunación con 2 dosis Canada, Australia 344 [43]
Findlow et al. (2012) Seguridad e inmunogenicidad de 4CMenB y MenACWY-CRM en trabajadores de laboratorio de Reino Unido con una posible exposición laboral UK 38 [44]
Patrocinado por el CDC Seguridad de la 4CMenB en estudiantes universitarios vacunados durante el brote epidémico en el campus Estados Unidos (Universidad
de Princeton)
5471 [45] y [58]
Patrocinado por el CDC Seguridad de la 4CMenB en estudiantes universitarios vacunados durante el brote epidémico en el campus Estados Unidos (Universidad
de California en Santa Bárbara)
9067 [45] y [58]
TOTAL 63,368

4. Inmunogenicidad

Se ha demostrado que la vacuna 4CMenB induce la formación de anticuerpos bactericidas potentes frente a las cepas que expresan los antígenos incluidos en la vacuna, en estudios realizados en lactantes, adolescentes y adultos jóvenes. En total, seis estudios incluyeron objetivos de inmunogenicidad y se han publicado los resultados de cuatro de ellos (Tabla 1) [37], [38], [39], [40], [43], y [44]. Los cuatro estudios publicados respaldaron el empleo de una pauta de vacunación de dos dosis en los adolescentes y adultos [37], [38], [39], y [40]. En cada uno de los estudios, el objetivo de inmunogenicidad consistió en determinar la proporción de sujetos con títulos de anticuerpos bactericidas séricos utilizando complemento humano (ABSh) ≥ 1:4, lo cual se considera un marcador de protección subrogado. Se evaluaron también los títulos ≥ 1:5 como umbral más conservador, con objeto de asegurar, con una confianza del 95%, que los sujetos con un título ≥ 1:5 habrán alcanzado un título de al menos 1:4. Las cepas de referencia (44/76-SL, 5/99, NZ98/254 y M10713) se eligieron de manera que se correspondieran con cada uno de los componentes de la vacuna, y el ensayo de ABSh ayudó a demostrar las respuestas frente a las cepas para determinar la inmunogenicidad de los componentes clave de la vacuna [46].

4.1. Respuesta a diversas pautas de vacunación

En los adolescentes, se evaluaron diferentes pautas de vacunación con dos dosis, administrándolas con una separación entre ellas de hasta 6 meses. En un ensayo de fase 2b/3 realizado en 1.631 adolescentes de 11–17 años de edad de Chile, se examinó la inmunogenicidad de la vacuna 4CMenB después de la administración de 1, 2 o 3 dosis [39]. ]. Los resultados pusieron de manifiesto que, 1 mes después de la primera dosis, un 92–96% y un 99–100% de los adolescentes tenían títulos protectores (títulos de ABSh ≥ 1:4) frente a las 3 cepas indicadoras evaluadas 1 mes después de la primera dosis y 1 mes después de la segunda dosis, respectivamente (Figura 1). Obsérvese que la cepa indicadora para el NHBA no se había identificado cuando se llevó a cabo este estudio, y por consiguiente los análisis de NHBA se realizaron post hoc en momentos de valoración limitados (Figura 1). No se observó un efecto beneficioso adicional tras una tercera dosis, según la evaluación realizada mediante el porcentaje de sujetos que alcanzaban títulos presumiblemente protectores de ABSh ≥ 1:4 (a los que en adelante se denominará títulos protectores). Aunque se observaron valores superiores de la media geométrica de los títulos (GMT) en respuesta a una tercera dosis en comparación con una segunda dosis, el 99–100% de los sujetos habían alcanzado ya títulos protectores frente a los cuatro componentes de la vacuna 1 mes después de la segunda dosis. Los valores de GMT superiores en respuesta a una tercera dosis no aumentaron el porcentaje de sujetos con títulos de ABSh ≥ 1:4 frente a NadA o fHbp, y no está claro si hay o no algún beneficio clínico sobre los títulos superiores en respuesta al componente de OMV. Se observaron resultados similares 1 mes depués de la pauta de 2 dosis, tanto en Reino Unido en estudiantes universitarios de 18-24 años de edad (99–100% alcanzaron títulos de ABSh ≥ 1:4 frente a fHbp, NadA y PorA1.4) [47] como en adolescentes de 11–17 años de Canadá y Australia (99–100% alcanzaron títulos de ABSh ≥ 1:5 frente a fHbp y NadA; 75% alcanzaron títulos de ABSh ≥ 1:5 frente a PorA1.4) [43]. A las dos semanas de la segunda vacunación, el 100% de los sujetos del estudio de Canadá y Australia tenían títulos de ABSh ≥ 1:5 frente a las cepas de fHbp y NadA; el porcentaje de sujetos con títulos de ABSh ≥ 1:5 frente a la cepa de NZ OMV a las dos semanas fue superior al observado 1 mes después de la vacunación (84–96%, 64–80%, respectivamente) [43]. Estos resultados respaldan el uso de una pauta de 2 dosis de la vacuna 4CMenB en adolescentes y adultos jóvenes.

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Figura 1

Porcentajes de adolescentes de 11–17 años de edad con títulos de ABSh ≥ 1:4 y valores de GMT un mes después de la vacunación con 4CMenB. Proteína de unión al factor H (fHbp); Adhesina A de Neisseria (NadA); Antígeno de Neisseria de unión a heparina (NHBA); Vesícula de membrana externa (OMV). Nota: Las cifras indicadas sobre las columnas corresponden a la media geométrica de los títulos (GMT) de anticuerpos ABSh frente al respectivo componente antigénico.

source: Source: fHbp, NadA y PorA-OMV adaptado de la referencia [39]. Suplemento - apéndice en la web: Tablas 1a–1c de la web. *NHBA adaptado del Resumen de características del producto (ficha técnica) de la Unión Europea: Anexo 1. http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2013/20130114125155/anx_125155_en.pdf.

 

4.2. Persistencia de los anticuerpos 1-2 años después de la vacunación

La persistencia de los anticuerpos tras la vacunación con 4CMenB se evaluó en dos estudios clínicos hasta dos años después de la segunda administración de la vacuna en sujetos de 11-25 años de edad en el momento de la inclusión [47] y [48]. La persistencia de anticuerpos bactericidas se evaluó mediante la determinación del porcentaje de sujetos con títulos de ABSh ≥ 1:4 a lo largo del tiempo, así como con la GMT frente a los componentes de la vacuna.

En un estudio realizado en Reino Unido, se administró a estudiantes universitarios una serie de dos dosis de la vacuna 4CMenB y un 85–97% de los estudiantes de 19–25 años de edad mantuvieron unos títulos de ABSh ≥ 1:4 frente a cada uno de los cuatro componentes de la vacuna durante un mínimo de 11 meses tras la administración de la segunda dosis [47]. En otro estudio, un subgrupo de adolescentes de un estudio de fase 2b/3 realizado en Chile fueron incluidos en un estudio de extensión, junto con una cohorte adicional de sujetos de 13-19 años naïve 4CMenB [48]. De los 1.625 sujetos aptos procedentes del estudio original de Chile, 666 (41%) fueron objeto de un seguimiento respecto a la persistencia de los anticuerpos junto con 151 sujetos de control adicionales que no habían recibido la vacuna 4CMenB. La persistencia se evaluó a los 18–24 meses de la serie primaria de vacunación con 2 dosis, y se observó que un 77–94% de los adolescentes tenían títulos presumiblemente protectores de ABSh ≥ 1:4 (77% para PorA1.4; 82% para fHbp; 94% para NadA). Estos resultados confirman que dos dosis de 4CMenB, administradas con 1–6 meses de separación, proporcionan unos niveles de anticuerpos que se consideran protectores frente al MenB durante como mínimo dos años.

5. Seguridad

La seguridad de la 4CMenB se ha evaluado en 4.697 adolescentes y adultos jóvenes en cuatro estudios patrocinados por Novartis antes de la autorización de comercialización (Tabla 2) [37], [38], [39], y [40]. Además, se recogieron datos de seguridad sobre los acontecimientos adversos graves (AAG) en 14.538 estudiantes universitarios y miembros del personal en el marco del uso expandido del producto en fase de investigación clínica (IND) realizada por el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de Estados Unidos para abordar dos brotes epidémicos de MenB que se produjeron en sendos campos universitarios durante el año 2013 [45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], y [58].

Tabla 2

Resumen de los resultados clave de seguridad de los estudios de 4CMenB en adolescentes.

 

Estudio [Ref] Edad de inclusión Sujetos evaluados
(países)
Diseño del estudio Resultados generales de seguridad 
Kimura et al.
Clin Vac Immunol, 2011
[37]
18–50 años 53 adultos (Italia, Alemania) Estudio abierto, multicéntrico, de la seguridad e inmunogenicidad en adultos sanos (en riesgo)  (4CMenB, ~53%, después de tres dosis)
Reacción local más frecuente: dolor en el lugar de inyección (4CMenB, 100%, después de tres dosis)
Episodios considerados posible o probablemente relacionados con 4CMenB: 7 sujetos que presentaron al menos un acontecimiento adverso posiblemente relacionado con la vacunación con 4CMenB o MenACWY 
Toneatto et al. Hum Vac, 2011
[38]
18–40 años 70 adultos (Suiza) Estudio ciego para el observador, de un solo centro, aleatorizado, de la seguridad e inmunogenicidad, en adultos sanos Reacciones sistémicas más frecuentes: mialgia (4CMenB, ~83%; rMenB, ~85%; rMenB+OMVNWa, ∼71%, después de dos dosis)
Reacción local más frecuente: dolor en el lugar de inyección (4CMenB, ~100%; rMenB, ~100%; rMenB+OMVNW, ~86%, después de dos dosis)
Episodios considerados posible o probablemente relacionados con 4CMenB: 1 caso de prurito
Santolaya et al. Lancet, 2012
[39]
11–17 años 1631 adolescentes (Chile) Estudio ciego para el observador, multicéntrico, aleatorizado, controlado, de la seguridad e inmunogenicidad en adolescentes sanos con varios esquemas de vacunación Reacciones sistémicas más frecuentes: malestar (4CMenB, 51%; placebo, 30%) y cefalea (4CMenB, 42%; placebo, 27%).
Reacción local más frecuente: dolor (4CMenB, 86%; placebo, 60%).
Episodios considerados posible o probablemente relacionados con 4CMenB: 2 casos de artritis juvenil, considerados posible y probablemente relacionados con 4CMenB registrados 170 días y 198 días después de la tercera dosis de 4CMenB
Read et al.
Lancet, 2014
[40]
18–24 años 2943 adultos (Reino Unido) Estudio ciego para el observador, multicéntrico, aleatorizado, controlado, del estado de portador faríngeo en adultos jóvenes Reacciones sistémicas más frecuentes: mialgia (4CMenB, 75%; placebo, 50%)
Reacción local más frecuente: dolor en el lugar de inyección (4CMenB, 93%; placebo, 48%)
Episodios considerados posible o probablemente relacionados con 4CMenB: un caso de disnea, temblores de las manos y tiroiditis aguda a los 2, 18 y 18 días de la vacunación.

a Vacuna recombinante para el meningococo de serogrupo B (rMenB); vesícula de membrana externa (OMV) de la cepa del brote epidémico noruego (NW). Nota: La tabla 2 incluye menos estudios que la tabla 1. Esto se debe a que los datos de seguridad aún no se han publicado o no están disponibles para algunos de los estudios en el momento de redactar el presente artículo.

En los cuatro ensayos clínicos aleatorizados patrocinados por Novartis, se recogieron los acontecimientos adversos (AA) solicitados de la mayoría de los sujetos, así como los AA no solicitados que requirieron asistencia médica y los AAG de la totalidad de los sujetos [37], [38], [39], y [40]. Globalmente, estos estudios pusieron de manifiesto que la vacuna 4CMenB fue generalmente bien tolerada, sin que hubiera señales de alarma que motivaran una preocupación en cuanto a la seguridad. En la figura 2 se comparan las tasas de reacciones locales y sistémicas solicitadas en adolescentes de 11-18 años de edad que recibieron la vacuna y el placebo en el estudio de adolescentes de Chile [39]. La reacción local registrada con más frecuencia fue dolor en el lugar de inyección, que se produjo en el 86% de los sujetos a los que se administró la vacuna 4CMenB en comparación con el 60% de los del grupo placebo. La reacción sistémica más frecuente fue malestar, que refirió el 51% de los sujetos a los que se administró la vacuna 4CMenB en comparación con el 30% de los sujetos que recibieron el placebo. Hubo fiebre en un porcentaje bajo de sujetos tras la primera y la segunda vacunación (0–2% en los diversos grupos de vacuna). Ninguno de los sujetos presentó fiebre después de la tercera dosis ni tras la vacunación de recuerdo. Se obtuvieron resultados similares en los otros tres estudios (Tabla 2).

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Figura 2

Reactogenicidad frente a las dosis de 4CMenB y de placebo en adolescentes de Chile. Nota: 330 dosis de 4CMenB, 2739 dosis de placebo.

 

6. Cobertura de cepas de vacunación con 4CMenB

La diversidad de los antígenos de superficie relevantes que van dirigidos a los anticuerpos inducidos por la vacuna ha sido un obstáculo para desarrollar una vacuna meningocócica del serogrupo B con una amplitud relevante de su posible cobertura. El objetivo que se persigue al utilizar diversos componentes antigénicos, cada uno de ellos dirigido contra antígenos que están relativamente conservados, es el de aumentar la cobertura de la vacuna. Así, mientras que una vacuna de OMV tiene limitaciones por cuanto es específica para la cepa, la vacuna multicomponente 4CMenB ha mostrado un potencial de cobertura amplia [49].

Mediante vacunología inversa se evaluó el genoma de una cepa de MenB con objeto de identificar los genes asociados a la expresión de las proteínas de superficie que mostraban capacidad de inducir actividad bactericida frente al MenB en modelos animales[50]. Se desarrolló el sistema de tipificación de antígenos meningocócicos (MATS) para predecir la cobertura de la 4CMenB en una determinada región mediante la estimación de la cobertura frente a un panel de cepas aisladas de esa región. El MATS combina el genotipaje convencional para PorA con una técnica de ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) en sandwich para evaluar la expresión fenotípica y la reactividad cruzada del resto de antígenos de la vacuna (fHbp, NadA y NHBA) en la superficie del MenB[50]. La estimación de la cobertura de la 4CMenB se estima mediante el cálculo del porcentaje de cepas regionales que satisfacen un umbral mínimo de reactividad en el MATS-ELISA y/o contienen el antígeno PorA 1.4. El umbral mínimo es un valor mínimo específico del antígeno que predice la destrucción en el ABSh. Con el empleo de este método se ha estimado que el 78% de las cepas de MenB quedarían cubiertas por la vacunación con la vacuna 4CMenB en el conjunto de Europa [49]. Es importante señalar que, en un estudio realizado en cepas aisladas de Inglaterra y Gales entre 2007 y 2008 para comparar la respuesta de anticuerpos bac­tericidas en lactantes y adolescentes, se comprobó que el MATS producía una estimación conservadora de la cobertura de la vacuna 4CMenB [51]. A nivel mundial, la cobertura de la 4CMenB se ha evaluado en 13 países con más de 2.700 cepas y las estimaciones de la cobertura en países concretos oscilan desde 66% en Canadá hasta 91% en Estados Unidos [49], [51], [52], [53], [54], [55], [56], y[57].

7. Efecto de la vacunación con 4CMenB sobre el estado de portador nasofaríngeo

El empleo de la vacuna 4CMenB puede considerarse no solo por su potencial de aportar una protección directa en los adolescentes y adultos jóvenes sino también por la inducción de una protección de grupo al limitar la adquisición en poblaciones no vacunadas. Christensen et al. llevaron a cabo una revisión sistemática y metaanálisis de los estudios observacionales previos que describían el estado de portador faríngeo de todos los serogrupos meningocócicos [10]. Estos autores evaluaron estudios realizados en 28 países de Europa, América y el Caribe, con objeto de identificar patrones específicos según la edad para el estado de portador de forma global; los análisis no se estratificaron por serogrupos o cepas. En este estudio se observó una prevalencia estimada del estado de portador del 4,5% en los lactantes que aumentaba al 7,7% en los niños de 10 años de edad y alcanzaba un máximo del 23,7% en los sujetos de 19 años, y pasaba al 7,8% en los de 50 años. Este estudio subraya la posible trascendencia de una vacuna que reduzca el estado de portador en las poblaciones de adolescentes.

Con objeto de comprender mejor si una vacuna meningocócica de base proteica de este tipo podía tener una repercusión en la prevalencia de portadores, se llevó a cabo un estudio clínico en 2.954 estudiantes universitarios de Reino Unido a los que se asignó aleatoriamente la administración de la 4CMenB, una vacuna meningocócica conjugada tetravalente (MenACWY-CRM) o una vacuna de control [40]. Se incluyeron en el estudio estudiantes en los tres primeros meses del año académico. Un mes después de la segunda dosis, no hubo diferencias significativas en los portadores entre el grupo de 4CMenB y el grupo control (OR = 1,2, IC del 95%: 0,8–1,7). Sin embargo, de tres a doce meses después de la segunda dosis, el grupo de 4CMenB presentó una frecuencia de portadores de los grupos capsulares BCWY significativamente inferior, con una reducción de los portadores del 26,6% (IC del 95%: 10,5–39,9) en comparación con el grupo control. Conviene señalar que la vacuna 4CMenB se administró en una serie de 2 dosis, pero dado que la adquisición máxima se observaba entre las dos primeras visitas del estudio, es posible que las vacunas del estudio se hubieran administrado demasiado tarde para poder observar una repercusión máxima. No obstante, a lo largo de la realización del estudio, se observó una reducción de las tasas de portadores de meningococos tanto en el grupo de 4CMenB (1–10 meses después de la vacunación) como en el grupo de MenACWY-CRM (1–11 meses después de la vacunación), lo cual podría tener un potencial impacto en la adquisición.

8. Uso de la vacuna 4CMenB para abordar los brotes epidémicos en el contexto universitario

Los recientes brotes epidémicos de enfermedad meningocócica de serogrupo B tuvieron su origen en la Universidad de Princeton en marzo de 2013 y en la Universidad de California en Santa Bárbara (UCSB) en noviembre de 2013, y causaron 13 casos y 1 muerte [45], [58], [59], [60], y [61]. Dado que la vacuna 4CMenB no había sido autorizada para el uso en Estados Unidos en el momento en el que se produjeron los brotes, el CDC respondió recomendando 4CMenB en el marco de una recomendación de IND de uso expandido por parte del CDC de Es­tados Unidos para el uso en las poblaciones de estudiantes de Princeton y UCSB [45] y [58]. El CDC llevó a cabo una vigilancia de la seguridad en colaboración con las universidades. En el momento de redactar este artículo, el CDC no ha publicado todavía su informe sobre estos brotes. Sin embargo, hay alguna información sobre los brotes en la página web del CDC. Entre marzo y noviembre de 2013, se registraron ocho casos de enfermedad por MenB en la Universidad de Princeton, con una proporción de incidencia de 134/100.000 en los estudiantes de grado [45] y [58]. Dos de los ocho casos dejaron secuelas graves (déficit neurocognitivo, pérdida de audición) y no hubo ninguna muerte en esos ocho pacientes[45]. Se recomendó la vacunación a un total de 5.772 sujetos, y 5.502 (95%) sujetos de Princeton recibieron la primera dosis y 5.139 (89%) la segunda dosis de 4CMenB hasta abril de 2014. Hasta febrero de 2014, se habían registrado AAG con una tasa de 2/1.000 vacunados tras la primera dosis y con una tasa de 0,2/1.000 vacunados tras la segunda dosis; en ninguno de estos AAG se determinó que hubiera una relación causal con la vacuna [45]. Se registró un caso de enfermedad por MenB en la Universidad de Drexel en marzo de 2014, con un desenlace mortal [61]. Se determinó que este caso había sido causado por la misma cepa que se había identificado en el brote de Princeton y que el estudiante había estado en estrecho contacto con estudiantes de la Universidad de Princeton aproximadamente una semana antes de enfermar. Se recomendó una profilaxis antibiótica que se administró a los contactos directos del estudiante de la Universidad de Drexel, pero no se aplicó una vacunación generalizada [61].

El brote epidémico que se produjo en UCSB durante el mismo periodo de tiempo fue causado por una cepa de MenB no relacionada genéticamente [45] y [58]. Hubo cuatro casos en estudiantes de grado de UCSB entre marzo y noviembre de 2013, con lo que la proporción de incidencia fue de 21,1/100.000 [59]. Aunque estos estudiantes se recuperaron, uno de ellos presentó secuelas graves (amputación de ambos pies) [45]. Hasta febrero de 2014 se vacunaron aproximadamente 17.000 estudiantes en UCSB [59]. Al redactar este artículo no se disponía de información respecto a los AA. Estos brotes universitarios de meningococos del serogrupo B subrayaron la necesidad de que se autorizara en Estados Unidos una vacuna para el MenB. Posteriormente se presentó el expediente de solicitud de registro de agente biológico (BLA) para la 4CMenB que ahora ha sido autorizada en Estados Unidos para el uso en adolescentes y adultos jóvenes de 10–25 años de edad.

9. Experiencia poscomercialización con la vacuna 4CMenB en Saguenay-Lac-Saint-Jean (Québec)

En Québec (Canadá), tras la introducción de MCCV, aunque hubo una reducción de la enfermedad producida por el serogrupo C, se observó un aumento de la incidencia del serogrupo B en todos los grupos de edad, y en especial en los niños pequeños y los adolescentes [18]. En consecuencia, poco después de la autorización de comercialización de la vacuna 4CMenB, el Comité de Vacunaciones de Québec (CIQ), dependiente del Instituto Nacional de Salud Pública (Institut National de Santé Publique du Québec (INSPQ)), decidió poner en marcha una campaña de vacunación en Saguenay-Lac-Saint-Jean en mayo de 2014 para todos los sujetos de entre 2 meses y 20 años de edad [41] y [42]. Esto constituye el primer programa público destinado a administrar la vacuna 4CMenB a una amplia población. Hasta junio de 2014, un total de 43.740 niños, adolescentes y adultos jóvenes habían recibido como mínimo la primera dosis [42]. El Ministerio de Sanidad de Québec puso en marcha también una vigilancia activa de la seguridad, basada en tarjetas de diario completadas por los padres. De los 43.740 vacunados, se obtuvieron 12.332 cuestionarios electrónicos completados. Se registró fiebre en las 48 h siguientes a la vacunación en un 9% de los encuestados y un 1,9% refirieron fiebre en un plazo de 3–7 días. La incidencia de la fiebre fue superior en los niños de edad < 2 años (14–15%) en comparación con los niños de 2–4 años y de 5 años o más (12% y 6–8%, respectivamente). La profilaxis antipirética redujo la probabilidad de fiebre en las 48 horas siguientes a la vacunación en aproximadamente un 50% en los niños de edad < 2 años. Los problemas de salud registrados con más frecuencia fueron los de malestar (56%), reacciones locales (49%), problemas gastrointestinales (34%) o problemas respiratorios (24%). Presentaron comentarios en texto libre por escrito un 20% de los encuestados, y el 83% de ellos mencionaron el dolor en el lugar de inyección. Se identificó un caso de convulsiones febriles y no hubo ninguna hospitalización relacionada con la vacuna. Este estudio de vigilancia de la seguridad a gran escala no reveló ningún problema de salud grave o inusual asociado a la vacuna 4CMenB.

10. Discusión

Los adolescentes y adultos jóvenes constituyen un grupo de edad con un riesgo elevado de EMI y la mayoría de los casos podrían ser prevenibles mediante vacunación. La incidencia de la EMI debida a serogrupos específicos, incluido el serogrupo B, varía en distintas regiones geográficas y a lo largo del tiempo [1], [4], [5], [6], [7], [8], y [9]. A pesar de la asistencia médica rápida y de alta calidad, la enfermedad meningocócica puede ser mortal y se asocia a secuelas a largo plazo, como la pérdida de extremidades, el deterioro cognitivo, la sordera y el déficit de funciones físicas. Además, es característico que los adolescentes presenten unas tasas de portadores superiores a las de otros grupos de edad, y esto podría constituir una fuente de transmisión a otros grupos de riesgo [40].

TDos brotes epidémicos recientes en la Universidad de Princeton y la UCSB han resaltado la necesidad de una vacuna frente al meningococo B en los adolescentes y adultos jóvenes de Estados Unidos. Aunque recientemente se han autorizado para el uso en Estados Unidos dos vacunas frente a la enfermedad producida por el MenB [Trumenba® (rLP2086, Pfizer), Bexsero® (4CMenB, Novartis)], ninguna de ellas había sido autorizada cuando se produjeron esos brotes. Los brotes de la Universidad de Princeton y la UCSB comportaron 13 casos, 1 muerte y secuelas graves. La vacunación de emergencia frente a la enfermedad por MenB en ambas universidades, con el empleo de la vacuna 4CMenB, parece haber tenido éxito para controlar esos brotes [45] y [58]. No se han cuantificado los costes económicos y sociales de la respuesta a los brotes para el MenB, pero en análisis previos de la carga que supusieron los brotes de MenC se han estimado unos costes de asistencia sanitaria de 13–28 millones de dólares [62]. Aunque el uso de vacunas en situaciones de brote epidémico parece prometedora, dado el carácter esporádico y rápido de los brotes, a menudo la intervención no es capaz de prevenir casos secundarios. En consecuencia, la aplicación de un programa de vacunación de ámbito nacional para vacunar a adolescentes y adultos jóvenes frente al MenB es en la ac­tualidad una estrategia a considerar en Estados Unidos para abordar esta necesidad médica insatisfecha [63].

Se sabe que en la población adolescente el cumplimiento no es óptimo por lo que respecta a completar las vacunaciones programadas [64]. Para responder a ello, algunos países han utilizado con éxito programas de vacunación aplicados en la escuela o requisitos obligatorios para la entrada en la escuela y/o la universidad. En especial en los países que no disponen de esos programas (de forma universal), una pauta de administración más corta, con el menor número posible de dosis, suele ser útil para mejorar el cumplimiento de la vacunación programada. En el programa de desarrollo de la vacuna 4CMenB se investigaron pautas de vacunación de 2 y de 3 dosis. La pauta de vacunación con dos dosis permitió obtener en casi todos los sujetos (99-100%) unos títulos protectores un mes después de la segunda dosis, y de hecho, incluso después de una sola dosis, en un 92–96% de los adolescentes se obtuvieron títulos protectores de ABSh. Además, un 85% de los sujetos mantuvieron unos anticuerpos protectores frente al MenB durante un mínimo de dos años. Estos resultados respaldan la administración de una serie de 2 dosis en vez de 3 dosis. Además, son necesarios estudios poscomercialización para determinar la efectividad de la vacuna así como la persistencia en los adolescentes y adultos jóvenes. Cuando se acumulen más datos de los estudios poscomercialización, podrá establecerse con más claridad la idoneidad de una pauta de 2 dosis. El empleo de un menor número de dosis puede facilitar el cumplimiento en esta población en la que se sabe que es bajo, y cabría prever una protección parcial incluso tras el empleo de tan solo la primera dosis.

La vacuna 4CMenB se ha diseñado para proporcionar una amplia cobertura frente a las diversas cepas de meningococo B. Teniendo en cuenta la efectividad demostrada de las vacunas basadas en OMV para controlar los brotes regionales de cepas de MenB específicas, el componente PorA 1.4 de la OMV se seleccionó para ser incluido en la vacuna 4CMenB. Sin embargo, la efectividad de una vacuna basada en la OMV se limita a las cepas que contienen la misma proteína PorA (en especial en los niños pequeños). En consecuencia, se utilizó vacunología inversa para realizar un análisis completo de la secuencia genética de una cepa de MenB con objeto de identificar sistemáticamente las proteínas expuestas en la superficie [50]. A continuación se examinó su capacidad de inducir actividad bactericida frente al MenB, y las más prometedoras, es decir, fHbp, NadA y NHBA, se incluyeron en la formulación de la vacuna 4CMenB. Basándose en la evaluación realizada en un amplio panel de 442 cepas de meningococo B representativas de Estados Unidos, el MATS mostró que podía predecirse que el 91% de estas cepas estarían cubiertas por los sueros inmunitarios provocados con la vacuna 4CMenB.

La vacuna 4CMenB provoca respuestas inmunitarias robustas en los adolescentes y los adultos, así como en los lactantes y niños mayores [37], [39], [65], [66], [67], y [68]. En los estudios clínicos se ha observado que la vacuna tiene un perfil de seguridad aceptable. En los adolescentes y los adultos, las tasas observadas de AA solicitados, en especial del dolor en el lugar de inyección, fueron mayores en los sujetos a los que se administró la vacuna 4CMenB que en los grupos de control/placebo. Sin embargo, la mayor parte de las reacciones fueron de intensidad leve o moderada y de una duración limitada. Por último, aunque los datos de seguridad preliminares parecen prometedores, se prevé disponer en breve de datos de seguridad poscomercialización procedentes de estudios realizados en amplias poblaciones durante las campañas de vacunación en la Universidad de Princeton, la UCSB y Québec. Como ocurre con todas las vacunas nuevas, serán necesarios estudios de fase IV tras un uso más generalizado para evaluar posibles AA más infrecuentes.

Los brotes epidémicos inesperados de enfermedad producida por MenB en diversos centros de Estados Unidos, provincias de Canadá y otras regiones del mundo resaltan la necesidad de una intervención eficaz y preventiva a nivel nacional. La inmensa mayoría de las EMI son causadas por los serogrupos A, B, C, W e Y. Además de las vacunas para MenACWY actualmente existentes, la utilización de una vacuna bien tolerada y muy inmunógena frente al MenB brinda la posibilidad de mejorar la prevención de la mayoría de las EMI.

Conflictos de intereses

Esta revisión fue financiada por Novartis Vaccines and Diagnostics. James Wassil y Véronique Abitbol son empleados de Novartis Vaccines and Diagnostics. Peter Dull era empleado de Novartis Vaccines and Diagnostics cuando se redactó el manuscrito, y actualmente se encuentra en la Bill y Melinda Gates Foundation. Terry Nolan y Miguel O’Ryan no recibieron ningún incentivo monetario del patrocinador por lo que respecta a este manuscrito. Sus centros de trabajo han tenido contratos de investigación de Novartis para realizar estudios clínicos de la vacuna frente al MenB. Los autores no tienen relaciones económicas de interés que declarar respecto a este artículo de revisión.

Declaración de autoría

James Wassil y Véronique Abitbol se encargaron de la concepción inicial y el diseño del manuscrito en línea, hicieron aportaciones importantes en cuanto a revisiones críticas del contenido y revisaron y corrigieron el manuscrito. Terry Nolan y Miguel O’Ryan participaron en el análisis y la interpretación de los estudios revisados en el manuscrito, y realizaron una revisión crítica y una corrección del manuscrito. Peter Dull participó en la conceptualización del artículo, realizó aportaciones importantes en las revisiones críticas del contenido y participó en la corrección crítica del manuscrito.

Todos los autores indicados participaron en la elaboración de la versión preliminar y la corrección del manuscrito. Todos los autores realizaron revisiones críticas del contenido del manuscrito y aprobaron la versión final presentada para publicación y se responsabilizan de todos los aspectos del trabajo.

Agradecimientos

Los autores desean dar las gracias a la Sra. Nga Tong, que proporcionó ayuda editorial para este manuscrito y que actualmente es empleada de Novartis Vacunas y Diagnostic.

Bibliografía

  • [1] R. Jafri, A. Ali, N. Messonnier, C. Tevi-Benissan, D. Durrheim, J. Eskola, et al. Global epidemiology of invasive meningococcal disease. Popul Health Metics. 2013;11:17
  • [2] N. Rouphael, D. Stephens. Neisseria meningitidis: biology, microbiology, and epidemiology. Methods Mol Biol. 2012;799:1-20
  • [3] N. Rosenstein, B. Perkins, D. Stephens, T. Popovic, J. Hughes. Meningococcal disease. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388
  • [4] European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance of invasive bacterial diseases in Europe 2008/2009. (ECDC, Sotckholm, 2011)
  • [5] L. Harrison, C. Trotter, M. Ramsay. Global epidemiology of meningococcal disease. Vaccine. 2009;27S:B51-B63
  • [6] D. Martin, R. McDowell. The epidemiology of meningococcal disease in New Zealand in 2003. Report prepared for the Ministry of Health by the Institute of Environmental Science and Research (ESR) (Ministry of Health, Wellington, 2004)
  • [7] M. Baker, D. Martin, C. Kieft, D. Lennon. A 10-year serogroup B meningococcal disease epidemic in New Zealand: descriptive epidemiology, 1991–2000. J Paediatr Child Health. 2001;37:S13-S19
  • [8] Guidelines for the early clinical and public health management of meningococcal disease in Australia. Revised Edition 2007. Communicable Diseases Network Australia: Commonwealth Department of Health and Ageing. (, 2007)
  • [9] World Health Organization (WHO). Meningococcal vaccines: WHO position paper, November 2011. Wkly Epidemiol Rec. 2011;86(47):521-539
  • [10] H. Christensen, M. May, L. Bowen, M. Hickman, C.L. Trotter. Meningococcal carriage by age: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2010;10(12):853-861
  • [11] V. Delbos, L. Lemée, J. Bénichou, G. Berthelot, M. Taha, F. Caron, B14 STOP study group. Meningococcal carriage during a clonal meningococcal B outbreak in France. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2013;32:1451-1459
  • [12] J. MacLennan, G. Kafatos, K. Neal, N. Andrews, C. Cameron, R. Roberts, et al. Social behavior and meningococcal carriage in British teenagers. Emerg Infect Dis. 2006;12(6):950-957
  • [13] M. Broderick, D. Faix, C. Hansen, P. Blair. Trends in meningococcal disease in the United States military, 1971–2010. Emerging Infect Dis. 2012;18(9):1430-1437
  • [14] M.A. Sáfadi, L.E. Espinosa de los Monteros, E. López, X. Sàez-Llorens, A.P. Lemos, S. Moreno-Espinosa, et al. The current situation of meningococcal disease in Latin America and recommendations for a new case definition from the Global Meningococcal Initiative. Expert Rev Vaccines. 2013;12(8):903-915
  • [15] C. Inés Agudelo, O.M. Sanabria, M.V. Ovalle. Serogroup Y meningococcal disease, Columbia. Emerg Infect Dis. 2008;15(6):990-991
  • [16] J. Nieto-Guevara, K. Luciani, A. Montesdeoca-Melían, M. Mateos-Durán. Epidemiology of meningococcal disease in the Panamanian pediatric population, 1998–2008. J Infect Dev Ctries. 2011;5(5):318-323
  • [17] R. Abad, C.I. Agudelo, M.C. Brandileone, G. Chanto, J.M. Gabastou, J.C. Hormazabal, et al. Molecular characterization of invasive serogroup Y Neisseria meningitidis strains isolated in the Latin America region. J Infect. 2009;59(2):104-114
  • [18] R. Gilca, G. Deceuninck, B. Lefebvre, R. Tsang, R. Amini, V. Gilca, et al. The changing epidemiology of meningococcal disease in Québec, Canada, 1991–2011: potential implications of emergence of new strains. PLoS ONE. 2012;7(11):e50659
  • [19] M. Diermayer, K. Hedberg, F. Hoesly, M. Fischer, B. Perkins, M. Reeves, D. Fleming. Epidemic serogroup B meningococcal disease in Oregon: the evolving epidemiology of the ET-5 strain. JAMA. 1999;281(16):1493-1497
  • [20] P. Balmer, R. Borrow, E. Miller. Impact of meningococcal C conjugate vaccine in the UK. J Med Microbiol. 2002;51(9):717-722
  • [21] H. Campbell, R. Borrow, D. Salisbury, E. Miller. Meningococcal C conjugate vaccine: the experience in England and Wales. Vaccine. 2009;27(2):B20-B29
  • [22] S. de Greeff, H. de Melker, L. Spanjaard, L. Schouls, A. van DerEnde. Protection from routine vaccination at the age of 14 months with meningococcal serogroup C conjugate vaccine in the Netherlands. Pediatric Infect Dis J. 2006;25(1):79-80
  • [23] G. Sierra, H. Campa, N. Varcacel, I. Garcia, P. Izquierdo, P. Sotolongo, et al. Vaccine against group B Neiserria meningitidis: protection trial and mass vaccination results in Cuba. NIPH Ann. 1991;14(2):208-210 discussion 195–207
  • [24] A. Pérez Rodríguez, F. Dickinson, A. Baly, R. Martinez. Epidemiological impact of antimeningococcal B vaccination in Cuba. Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro. 1999;94(4):433-440
  • [25] P. Oster, D. Lennon, J. O’Hallahan, K. Mulholland, S. Reid, D. Martin. MeNZBTM: a safe and highly immunogenic tailor-made vaccine against the New Zealand Neisseria meningitidis serogroup B disease epidemic strain. Vaccine. 2005;23:2191-2196
  • [26] C. Kelly, R. Arnold, Y. Galloway, J. O’Hallahan. A prospective study of the effectiveness of the New Zealand meningococcal B vaccine. Am J Epidemiol. 2007;166:817-823
  • [27] Centers for Disease Control and Prevention. National and state vaccination coverage among adolescents aged 13–17 years—United States, 2011. MMWR. 2012;61:671-677
  • [28] J. Nelson, R. Bittner, L. Bounds, S. Zhao, J. Baggs, J. Donahue, et al. Compliance with multiple-dose vaccine schedules among older children, adolescents, and adults: results from a vaccine safety datalink study. Am J Public Health. 2009;99(S2):S389-S397
  • [29] C.G. Dorella, S. Stokley, D. Yankeya, L.E. Markowitzc. Compliance with recommended dosing intervals for HPV vaccination among females, 13–17 years, National Immunization Survey-Teen, 2008–2009. Vaccine. 2012;30(3):503-505
  • [30] G. Bjune, E. Hoiby, J. Gronnesby, O. Arnesen, J.H. Fredriksen, A.K. Lindbak, et al. Effect of outer membrane vesicle vaccine against group B meningococcal disease in Norway. Lancet. 1991;338:1093-1096
  • [31] J. Holst, D. Martin, R. Arnold, C.C. Huergo, P. Oster, J. O’Hallahan, et al. Properties and clinical performance of vaccines containing outer membrane vesicles from Neisseria meningitidis. Vaccine. 2009;27(Suppl. 2):B3-B12
  • [32] J. O’Hallahan, A. McNicholas, Y. Galloway, E. O’Leary, C. Roseveare. Delivering a safe and effective strain-specific vaccine to control an epidemic of group B meningococcal disease. N Z Med J. 2009;122:48-59
  • [33] M. Giuliani, J. Adu-Boble, M. Comanducci, B. Aricò, S. Savino, L. Santini, et al. A universal vaccine for serogroup B meningococcus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:10834-10839
  • [34] J. Donnelly, D. Medini, G. Boccadifuoco, A. Biolchi, J. Ward, C. Frasch, et al. Qualitative and quantitative assessment of meningococcal antigens to evaluate the potential strain coverage of protein-based vaccines. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(45):19490-19495
  • [35] X. Wang, A. Cohn, M. Comanducci, L. Andrew, X. Zhao, J.R. MacNeil, et al. Prevalence and genetic diversity of candidate vaccine antigens against invasive Neisseria meningitidis isolates in the United States. Vaccine. 2011;29:4739-4744
  • [36] E. Hong, M. Giuliani, A. Deghmane, M. Comanducci, B. Brunelli, P. Dull, et al. Could the multicomponent meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) control Neisseria meningitidis capsular group X outbreaks in Africa?. Vaccine. 2013;31:1113-1116
  • [37] A. Kimura, D. Toneatto, A. Kleinschmidt, H. Wang, P. Dull. Immunogenicity and safety of a multicomponent meningococcal serogroup B vaccine and a quadrivalent meningococcal CRM197 conjugate vaccine against serogroups A, C, W-135, and Y in adults who are at increased risk for occupational exposure to meningococcal isolates. Clin vaccine Immunol. 2011;18(3):483-486
  • [38] D. Toneatto, S. Ismaili, E. Ypma, K. Vienken, P. Oster, P. Dull. The first use of an investigational multicomponent meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) in humans. Hum Vaccin. 2011;7:646-653
  • [39] M. Santolaya, M. O’Ryan, M. Valenzuela, V. Prado, R. Vergara, A. Muñoz, et al. Immunogenicity and tolerability of a multicomponent meningococcal serogroup B (4CMenB) vaccine in healthy adolescents in Chile: a phase 2b/3 randomised, observer-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2012;379(9816):614-624
  • [40] R. Read, D. Baxter, D. Chadwick, S. Faust, A. Finn, S. Gordon, et al. Effect of a quadrivalent meningococcal ACWY glycoconjugate or a serogroup B meningococcal vaccine on meningococcal carriage: an observer-blind, phase 3 randomised clinical trial. Lancet. 2014;384:2123-2131
  • [41] Protocol Immunization Québec (PIQ) Edition 6. Publication No. 13-283-06E. (, 2014) Available at: http://msssa4.msss.gouv.qc.ca/fr/document/publication.nsf/4b1768b3f849519c852568fd0061480d/6335dde40226af59852575cc0048804d
  • [42] Institut national de santé publique du Québec (INSPQ). Rapport interimaire de surveillance de la securite de la premiere dose du vaccin contre le meningocoque de serogroupe B au Saguenay−Lac-Saint-Jean. (, 2015) Available at: http://santesaglac.com/medias/Vaccination_mening_B/ResumeExecutif_INSPQ.pdf
  • [43] K. Perrett, J. McVernon, P. Richmond, H. Marshall, M. Nissen, A. August, et al. Kinetics of the immune response to a recombinant, four-component, meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) in adolescents. Submission under review in Vaccine as of December. (, 2014)
  • [44] J. Findlow, X. Bai, H. Findlow, E. Newton, E. Kaczmarski, R. Borrow. Safety and immunogenicity of a four component meningococcal group B vaccine (4CMenB) and a quadrivalent meningococcal group A, C, W135 and Y conjugate vaccine (Menveo) in UK laboratory workers with potential occupational exposure to meningococci. Presented at: 18th International Pathogenic Neisseria Conference (IPNC) Meeting September 9–14, 2012, Würzburg, Germany. Poster P303 (, 2012) Poster available at: http://neisseria.org/ipnc/2012/IPNC_2012_abstracts.pdf
  • [45] M. Patel. Outbreak of serogroup B meningococcal disease on university campuses – 2013. Meningitis and Vaccine Preventable Diseases Branch, CDC. Presented at: ACIP February 2014 Meeting (, 2014) Available at: http://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/min-archive/min-2014-02.pdf [accessed 15.11.14]
  • [46] E.L. Su, M. Snape. A combination recombinant protein and outer membrane vesicle vaccine against serogroup B meningococcal disease. Expert Rev Vaccines. 2011;10(5):575-588
  • [47] P. Dull, X. Bai, R. Bazaz, K. Nolan, A. Nazir, A. Karsten, et al. Bactericidal antibody levels following quadrivalent conjugate (MenACWY-CRM) or serogroup B (4CMenB) meningococcal vaccines in a phase 3 study to evaluate the effect of vaccination on pharyngeal carriage of N. Meningitidis in young adults. Presented at: MRF 2013 November 5–6, London, UK. Personal communication and conference abstract (, 2013) Available at: http://www.meningitis.org/assets/x/55520
  • [48] M. Santolaya, M. O’Ryan, M. Valenzuela, V. Prado, R. Vergara, A. Muñoz, et al. Persistence of antibodies in adolescents 18-24 months after immunization with one, two, or three doses of 4CMenB meningococcal serogroup B vaccine. Hum Vaccines Immunother. 2013;9(11):2304-2310
  • [49] U. Vogel, M.K. Taha, J.A. Vazquez, J. Findlow, H. Claus, P. Stefanelli, et al. Predicted strain coverage of a meningococcal multicomponent vaccine (4CMenB) in Europe: a qualitative and quantitative assessment. Lancet Infect Dis.. 2013;13:416-425
  • [50] M. Pizza, V. Scarlato, V. Masignani, M.M. Giuliani, B. Aricò, M. Comanducci, et al. Identification of vaccine candidates against serogroup B meningococcus by whole-genome sequencing. Science. 2000;287:1816-1820
  • [51] G. Frosi, A. Biolchi, M. Lo Sapio, F. Rigat, S. Gilchrist, J. Lucidarme, et al. Bactericidal antibody against a representative epidemiological meningococcal serogroup B panel confirms that MATS underestimates 4CMenB vaccine strain coverage. Vaccine. 2013;31(43):4968-4974
  • [52] A.P. Lemos, M.C. Gorla, M.C. Brandileone, L. Orlandi, F. Rigat, G. Boccadifuoco, et al. MATS based coverage prediction for the 4CMenB vaccine on Neisseria meningitides B (MenB) Brazilian invasive strains. Poster presented at: 18th International Pathogenic Neisseria Conference (IPNC) Meeting September 9–14, 2012; Würzburg, Germany. Poster P272 (, 2012) Available at: http://neisseria.org/ipnc/2012/IPNC_2012_abstracts.pdf
  • [53] M. Nissen, S.J. Tozer, D. Whiley, H. Smith, R. Rockett, A. Jennison, et al. Use of the Meningococcal Antigen Typing System (MATS) to assess the Australian meningococcal strain coverage with a multicomponent serogroup B vaccine. XVIIIth International Pathogenic Neisseria conference (, 2012) Available at: http://neisseria.org/ipnc/2012/IPNC_2012_abstracts.pdf [accessed 02.02.15]
  • [54] J. Bettinger, D. Scheifele, S. Halperin, W. Vaudry, J. Findlow, R. Borrow, et al. Diversity of Canadian meningococcal serogroup B isolates and estimated coverage by an investigational meningococcal serogroup B vaccine (4CmenB). Vaccine. 2014;32(2014):124-130
  • [55] P. Křížová, M. Musílek, Z. Vacková, J. Kozáková, H. Claus, U. Vogel, et al. Predicted strain coverage of a new protein-based meningococcal vaccine in the Czech Republic. Epidemiol Mikrobiol Imunol. 2014;63(2):103-106
  • [56] G. Tzanakaki, E. Hong, K. Kesanopoulos, A. Xirogianni, S. Bambini, L. Orlandi, et al. Diversity of Greek meningococcal serogroup B isolates and estimated coverage of the 4CMenB meningococcal vaccine. BMC Microbiol. 2014;14:111
  • [57] E. Kim, S. Paulos, G. Carlone, B. Plikaytis, A. Cohn. Meningococcal antigen typing system (MATS) based coverage prediction for the 4CMenB vaccine in the United States. Presented at: 18th International Pathogenic Neisseria Conference (IPNC) Meeting September 9–14, Würzburg, Germany. Poster P270. Poster and abstract (, 2012) Available at: http://neisseria.org/ipnc/2012/IPNC_2012_abstracts.pdf
  • [58] A. Cohn. Serogroup B meningococcal outbreaks and control. Meningitis and Vaccine Preventable Diseases Branch, CDC. Presented at: Current Issues in Immunization NetConferences (, 2014) Available at: http://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/min-archive/min-2014-02.pdf [accessed 15.01.15]
  • [59] Centers for Disease Control and Prevention. Serogroup B meningococcal vaccine & outbreaks. Available at: http://www.cdc.gov/meningococcal/outbreaks/vaccine-serogroupb.html [accessed 15.01.15].
  • [60] Centers for Disease Control and Prevention. Emergency Preparedness and Response. Notice to Healthcare providers: recognizing and reporting serogroup B meningococcal disease associated with outbreaks at Princeton University and the University of California at Santa Barbara. (, 2013) Available at: http://emergency.cdc.gov/han/han00357.asp [accessed 15.01.15]
  • [61] Centers for Disease Control and Prevention. CDC Newsroom. Meningococcal Disease Update. (, 2014) Available at: http://www.cdc.gov/media/releases/2014/s0318-meningococcal-diisease.html [accessed 15.01.15]
  • [62] P. De Wals, V.H. Nguyen, L. Erickson, M. Guay, J. Drapeau, J. St-Laurent. Cost-effectiveness of immunization strategies for the control of serogroup C meningococcal disease. Vaccine. 2004;(22):1233-1240
  • [63] B. Unwin, J. Goodie, B. Reamy, J. Quinlan. Care of the college student. Am J Fam Physician. 2013;88(9):596-604
  • [64] The National Foundation for Infectious Diseases. Bridging from a strong childhood foundation to a healthy adulthood. A report on strategies to increase adolescent immunization rates. NFID (, 2005) Available at: https://www2.aap.org/immunization/pediatricians/pdf/ImmunizationofAdolescents_nfid.pdf
  • [65] M. Snape, P. Saroey, T. John, H. Robinson, S. Kelly, N. Grossger, et al. Persistence of bactericidal antibodies following early infant vaccination with a serogroup B meningococcal vaccine and immunogenicity of a preschool booster dose. CMAJ. 2013;185(15):E715-E724
  • [66] T. Vesikari, S. Esposito, R. Prymula, E. Ypma, I. Kohl, D. Toneatto, et al. Immunogenicity and safety of an investigational multicomponent, recombinant, meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) administered concomitantly with routine infant and child vaccinations: results of two randomised trials. Lancet. 2013;381(9869):825-835
  • [67] N. Gossger, M.D. Snape, L.M. Yu, A. Finn, G. Bona, S. Esposito, et al. Immunogenicity and tolerability of recombinant serogroup B meningococcal vaccine administered with or without routine infant vaccinations according to different immunization schedules: a randomized controlled trial. JAMA. 2012;307(6):573-582
  • [68] M.D. Snape, T. Dawson, P. Oster, A. Evans, T. John, B. Ohene-Kena, et al. Immunogenicity of two investigational serogroup B meningococcal vaccines in the first year of life: a randomized comparative trial. Pediatr Infect Dis J. 2010;29(11):e71-e79

Filiación

a Melbourne School of Population and Global Health, The University of Melbourne, and Murdoch Children's Research Institute, Victoria 3010, Australia

b Programa de Microbiología y Micología, Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Avda Independencia 1027, Santiago, Chile

c Novartis Vaccines and Diagnostics Inc., 350 Massachusetts Avenue, Cambridge, MA 02139, EEUU

d Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc., S.A.S.10, Rue Chevreul, F-92150 Suresnes, Francia

Autor para la correspondencia. Tel.: +1 617 800 3654.

1 Dirección actual: The Bill and Melinda Gates Foundation, P.O. Box 23350, Seattle, WA 98102, EEUU.

2 Dirección actual: Pfizer Inc., 500 Arcola Road, Collegeville, PA 19426, EEUU.

Título y publicación originales:

“Vaccination with a multicomponent meningococcal B vaccine in prevention of disease in adolescents and young adults”, Nolan T, O'Ryan M, Wassil J, Abitbol V, Dull P, Vaccine. 2015 Aug 26;33(36):4437-45

© de la traducción al español: 2016 Elsevier España, S.L.U.

© 2015 The Authors. Published by Elsevier Ltd. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

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