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Experiencia clínica con la vacuna frente al meningococo B, Bexsero®: perspectivas de reducción de la carga de la enfermedad causada por meningococos del serogrupo B

Vaccine. 2016;34(7):875-80

Resumen

A pesar de ser muy poco frecuente, la enfermedad meningocócica invasiva continúa siendo una causa importante de mortalidad y morbilidad en niños y adultos jóvenes. La introducción de las vacunas ha resultado eficaz para facilitar la protección frente a la enfermedad meningocócica causada por los serogrupos A, C, W e Y, pero hasta hace poco no se disponía de una vacuna para el serogrupo B (MenB). En muchos países industrializados, el MenB produce la mayoría de los casos de enfermedad meningocócica. Además, los brotes epidémicos producidos por el MenB aparecen de manera impredecible, en especial en poblaciones de alto riesgo, como son los estudiantes universitarios. En 2013, Bexsero® fue la primera vacuna de amplia cobertura cuya comercialización fue autorizada para la inmunización activa frente a la enfermedad causada por el MenB. Bexsero® ha sido autorizada hasta ahora en más de 35 países de todo el mundo para diversos grupos de edad, por ejemplo en la Unión Europea, Australia, Brasil, Canadá, Chile, Uruguay y Estados Unidos.

En varios países se han publicado recomendaciones clínicas para el uso de Bexsero®. Dichas recomendaciones incluyen el uso en grupos de alto riesgo, así como para el control de los brotes y para la vacunación sistemática en los lactantes. Tras la autorización de comercialización inicial, se ha acumulado una considerable experiencia clínica con su uso. En Canadá, un total de 43.740 sujetos recibieron Bexsero® durante un programa de vacunación aplicado en la región de Saguenay–Lac-Saint-Jean de Quebec, donde la incidencia de la enfermedad era alta. En Estados Unidos, se administró Bexsero® a >15.000 sujetos durante dos brotes aparecidos en estudiantes universitarios antes de que tuviese la autorización de comercialización, en el marco de un protocolo de producto en fase de investigación clínica (IND). En Reino Unido, el Joint Committee on Vaccination and Immunisation ha recomendado la inclusión de Bexsero® en el calendario común de vacunación infantil. Se han iniciado programas de vacunación de financiación pública en Italia, y ha habido un uso generalizado de la vacuna fuera de los programas de vacunación de financiación pública. En total, se han distribuido > 1.000.000 dosis de Bexsero® en 19 países de todo el mundo desde 2013.

La experiencia clínica que se está acumulando con el empleo de Bexsero® es coherente con las observaciones realizadas en los estudios clínicos previos a la autorización de comercialización, y no se han identificado nuevas señales de alarma en cuanto a la seguridad. Se han publicado también datos adicionales sobre la duración de la protección, el potencial impacto en el estado de portador del meningococo y en la transmisión, así como la cobertura de cepas, todo lo cual se revisará en este artículo.

Palabras clave: Enfermedad meningocócica, MenB, Bexsero, Vacuna, Meningitis.

1. Introducción

En todo el mundo, Neisseria meningitidis es responsable de un estimado de 1,2 millones de casos de enfermedad meningocócica invasiva (EMI) y de 135.000 muertes cada año [1]. La EMI puede conducir rápidamente a un desenlace mortal y, en los supervivientes son frecuentes las secuelas: aproximadamente una décima parte de ellos sufren déficits invalidantes graves y más de una tercera parte tienen una o varias deficiencias en la función física, cognitiva o psicológica [2], [3], [4], y [5]. N. meningitidis puede clasificarse en 12 serogrupos, definidos en función de la inmunoquímica de sus polisacáridos capsulares [6]. De ellos, los serogrupos A, B, C, W, X e Y son la causa de casi todos los casos de enfermedad invasiva [7], [8], y [9]. La enfermedad producida por los meningococos del serogrupo B (MenB) se da en todo el mundo y es endémica en Europa y Latinoamérica [10]. En Europa, el MenB es la causa más frecuente de meningitis y sepsis bacteriana en los lactantes [6]. Este serogrupo es también el responsable de brotes epidémicos prolongados de la enfermedad en Latinoamérica, la zona noroeste del Pacífico de Estados Unidos, Canadá y Australasia [11] y [12].

Los programas de vacunación sistemática han sido eficaces para facilitar una reducción de la EMI. En Reino Unido, la introducción de una vacuna frente al meningococo C (MenC) en Inglaterra y Gales en 1999 fue útil para reducir con éxito la incidencia de la enfermedad en un 81% en un plazo de 2 años [1] y[13]. En los Países Bajos, entre 2002 (año en el que se introdujo la vacuna para el MenC) y 2012, hubo una disminución de la enfermedad del 99% en los sujetos elegibles para la vacunación, y una disminución del 93% en los sujetos no elegibles para la vacunación [14]. De forma análoga, entre 2002 y 2012, la introducción de la vacuna para el MenC en Canadá se acompañó de una disminución del 83% en los casos de la enfermedad en los sujetos de 15–24 años de edad [15].

Han sido considerables las dificultades para desarrollar una vacuna para el MenB que proporcionara una protección amplia, debido a la poca inmunogenicidad del polisacárido capsular del serogrupo B y a la variabilidad antigénica de las proteínas de superficie subcapsulares [16]. La obtención de las primeras autorizaciones de comercialización de Bexsero® por parte de las autoridades reguladoras en varios países en 2013 fue el resultado final de un programa de desarrollo de cerca de 15 años en el que se utilizó en enfoque novedoso de la vacunología inversa [17]. Bexsero combina antígenos proteicos expresados en la superficie, conservados y muy inmunógenos (fHbp, NadA y NHBA) con una preparación de vesícula de membrana externa (OMV), que se ha utilizado anteriormente con éxito para facilitar el control de un brote epidémico de MenB clonal en Nueva Zelanda [18].

El programa de desarrollo clínico incluyó a lactantes, niños y adultos (de hasta 50 años de edad)  [19], [20], [21], [22], y [23]. En todo el mundo, 8.776 sujetos recibieron al menos una dosis de Bexsero® en el marco de 14 estudios, entre los que hubo nueve ensayos controlados y aleatorizados. Los estudios clínicos pusieron de manifiesto que Bexsero® era apropiado para el uso a partir de los 2 meses de edad y podía administrarse conjuntamente con otras vacunas de uso sistemático en la infancia. Bexsero® es una vacuna muy inmunógena en lactantes de edad >2 meses cuando se administra como una pauta de primovacunación de tres dosis (seguida de una dosis de recuerdo en el segundo año de vida) y también en los niños de mayor edad y en los adultos cuando se administra con una pauta de dos dosis (Tabla 1). Bexsero® está auto­rizada para el uso en grupos de edad más restringidos en Canadá (de 2 meses a 17 años) y en Estados Unidos (10–25 años) [24] y [25].

Tabla 1

Posology of Bexsero (according to EU SmPC) [19].a

 

Grupo de edad Vacunación primaria Intervalos entre las dosis primarias Dosis de recuerdo
Lactantes de 2 meses a 5 meses Tres dosis de 0,5 ml cada una, con administración de la primera dosis administrada a los 2 meses de edad No menos de 1 mes Sí, una dosis entre los 12 y los 15 meses
Lactantes no vacunados, de 6 meses a 11 meses Dos dosis de 0,5 ml cada una No menos de 2 meses Sí, una dosis en el segundo año de vida, con un intervalo de al menos 2 meses entre la primovacunación y la dosis de recuerdo
Niños no vacunados, de 12 meses a 23 meses Dos dosis de 0,5 ml cada una No menos de 2 meses Sí, una dosis con un intervalo de entre 12 meses y 23 meses entre la primovacunación y la dosis de recuerdo 
Niños de 2 años a 10 años Dos dosis de 0,5 ml cada una No inferior a 2 meses No se ha establecido su necesidad
Adolescentes (a partir de 11 años de edad) y adultosa Dos dosis de 0,5 ml cada una

No inferior a 1 mes

No se ha establecido su necesidad

a Posología según la ficha técnica de Bexsero® en la UE. Las recomendaciones posológicas difieren en otras zonas geográficas, tal como se describe en el texto.

Tras la autorización de comercialización por parte de las autoridades reguladoras, se han hecho públicas recomendaciones clínicas nacionales y regionales por parte de las autoridades de salud pública de muchos países. Las repercusiones que tenga Bexsero® sobre la carga de la enfermedad por MenB en cada país dependerán del éxito con el que se apliquen estrategias de vacunación efectivas. Las estrategias de vacunación apropiadas pueden diferir en función de la epidemiología local, aun cuando los estudios de modelización sugieren que un programa de vacunación sistemática en el que se incluya a lactantes y a adolescentes/adultos jóvenes es el que puede proporcionar una mayor reducción de la enfermedad causada por el MenB [26] y [27].

2. Apreciación del potencial de vacunación frente al MenB

Aunque los datos obtenidos en los estudios clínicos ponen de manifiesto que Bexsero® aporta un nivel efectivo de inmunogenicidad y tiene un perfil de tolerabilidad aceptable, el número de sujetos incluidos en estos estudios es comparativamente bajo. La aplicación de programas de vacunación a gran escala aporta nuevos datos en una población de pacientes de carácter diverso. Son importantes los datos sobre los siguientes factores para perfeccionar e informar las estrategias de vacunación: cobertura de cepas; seguridad y tolerabilidad; inmunogenicidad y duración de la protección; e impacto en el estado de portador nasofaríngeo.

3. Cobertura de cepas

La epidemiología de la EMI es impredecible; tanto la incidencia de la enfermedad como la prevalencia de los serogrupos y la diversidad de las cepas dentro de los serogrupos muestran considerables diferencias a lo largo del tiempo y según la región geográfica. Aunque algunos países han descrito recientemente una tendencia a la reducción del número de casos de MenB, históricamente la incidencia de la enfermedad por MenB ha sido cíclica [28].

La cobertura de cepas aportada por Bexsero® ha sido ampliamente evaluada con el empleo del sistema de tipificación antigénica meningocócica (MATS), una técnica que combina el genotipaje de PorA convencional con un ensayo inmunosorbente ligado a enzimas. Cuando se aplica a cepas individuales de MenB, el MATS mide el nivel de expresión de los antígenos fHbp, NadA y NHBA, y la reactividad cruzada inmunológica de cada uno de ellos con el antígeno correspondiente de la vacuna. Los resultados del MATS predicen la destrucción de las cepas en el ensayo de actividad bactericida del suero (ABSh), que es el correlato establecido como protección frente a la enfermedad [29] y [30]. El MATS se desarrolló para disponer de un método práctico de predicción de la cobertura de cepas de MenB de Bexsero®; ya que el ensayo de ABSh es poco práctico debido al gran número de cepas diversas de MenB circulantes y al volumen de suero que sería necesario para aplicarlo [29]. El MATS predice que un porcentaje elevado de las cepas circulantes de MenB será cubierto por Bexsero®: la evaluación de 1.052 cepas diferentes de MenB causantes de enfermedad de cinco países europeos entre 2007 y 2008 observó que la cobertura de Bexsero® oscilaba del 73% al 87% (según el país), con una cobertura global del 78% [19] y [31]. En Canadá, un estudio mediante el ensayo MATS de 157 cepas aisladas indicó una cobertura global del 66%, con niveles de cobertura elevados de los dos clones más prevalentes, el ST-269 (95%) y el ST-154 (100%) [32]. A medida que se pongan en marcha programas de vacunación con el uso de Bexsero®, será importante continuar aplicando una vigilancia de la EMI y una evaluación de la cobertura de cepas.

En un estudio destinado a validar la exactitud del ensayo MATS mediante su comparación con un ensayo de ABSh, con el empleo de cepas patógenas de MenB aisladas de Inglaterra y Gales entre 2007 y 2008, se observó una asociación significativa (p = 0,022). Se observó que el ensayo MATS tenía una exactitud del 78% y un valor predictivo positivo del 96% en comparación con el ensayo del ABSh [33]. Además, el 66% de las cepas que el ensayo MATS predecía que no estarían cubiertas mostraban en cambio una muerte de las bacterias en el ensayo de ABSh, lo cual sugiere que el MATS puede subestimar la cobertura de cepas de la vacuna [33]. Esto fue corroborado por un estudio realizado en España, en el que se evaluaron 10 cepas con MATS negativo frente a sueros combinados de adolescentes y lactantes que habían sido vacunados con Bexsero®. Se observó la muerte bacteriana en la totalidad de estas cepas con los sueros combinados de adolescentes; y en 5 de las 10 se produjo la muerte bacteriana con títulos bajos de ABSh con los sueros combinados de los lactantes [34].

Aunque Bexsero® ha sido autorizado solamente para la protección frente a la enfermedad debida a cepas de MenB, los antígenos principales de la vacuna, es decir, fHbp, NHBA y NadA, están presentes también en otros serogrupos de meningococos, lo cual sugiere que Bexsero® puede aportar cierta protección frente a cepas distintas del MenB [35]. En un estudio de Tomei et al., un panel de 147 cepas pertenecientes a los serogrupos C, W e Y fueron evaluadas mediante el ensayo de ABSh, utilizando sueros combinados procedentes de adolescentes y lactantes vacunados con Bexsero®, respectivamente. Se observó una actividad bactericida frente a la mayor parte de las cepas examinadas. En total, en el 45–90% de las cepas de MenC, Y y W se produjo la muerte bacteriana con títulos de ABSh ≥ 8 [35]. Desde 2009, en Reino Unido se ha producido un aumento de la EMI causada por el MenW, asociado al complejo clonal virulento cc11. En 2013–2014, el MenW fue responsable del 15% del total de casos de EMI en Reino Unido [36]. El Joint Committee on Vaccination and Immunisation (JCVI) ha sugerido que la inclusión de Bexsero® en el programa nacional de vacunaciones de Reino Unido puede ofrecer cierta protección frente a la enfermedad causada por la cepa de MenW cc11 [37].

4. Seguridad y tolerabilidad

El perfil de seguridad y tolerabilidad de Bexsero® observado durante el programa de desarrollo clínico fue considerado aceptable por las autoridades reguladoras. La experiencia clínica reciente obtenida de las campañas de vacunación realizadas en poblaciones con sistemas de seguridad activos y pasivos ha aportado otros datos de interés al respecto.

En 2013, antes de la autorización de comercialización de Bexsero® en Estados Unidos, la FDA autorizó campañas de vacunación en el marco de un protocolo de producto en fase de investigación clínica (IND) promovido por el Centers for Disease Control and Prevention, en respuesta a dos brotes epidémicos por MenB no relacionados que se produjeron en sendos campus universitarios [38]. En total, se vacunó a 15.236 sujetos, y se administraron 28.229 dosis de la vacuna. La tasa de acontecimientos adversos graves (AAG) registrada fue del 3,3 por 1.000 sujetos vacunados. Los AAG incluyeron 48 episodios de hospi­talización, un episodio con peligro para la vida y una muerte. Se sospechó una asociación causal con Bexsero® en dos AAG: rabdomiólisis (posiblemente relacionada) y anafilaxis (relacionada) (0,13/1.000 sujetos vacunados); ambos sujetos se recuperaron por completo. Todos los demás AAG se consideraron no relacionados con la vacuna [38]. No se registró ningún caso de enfermedad por MenB en los sujetos vacunados[38].

En mayo de 2014, el Comité sur l’Immunisation du Québec (CIQ) inició un programa de vacunación en la región de Saguenay–Lac-Saint-Jean de Québec, destinado a los sujetos de edad ≤ 20 años que acudían a un centro de enseñanza o vivían en esa región, dada la incidencia local de MenB más elevada que en el resto de la provincia desde el año 2004 [39]. En total, 43.740 sujetos, de entre 2 meses y 20 años de edad, recibieron una dosis inicial de Bexsero® entre mayo y junio de 2014. Se llevó a cabo una vigilancia activa y pasiva de los posibles acontecimientos adversos. De los sujetos vacunados, un total de 13.230 y 9.559 respondieron a un cuestionario tras la primera y la segunda dosis, respectivamente, con objeto de determinar las tasas de acontecimientos adversos asociados con la vacuna [39] y [40]. El 6% de los vacunados tras la primera dosis y el 9% tras la segunda dosis consultaron a un médico a causa de un acontecimiento adverso o declararon haber faltado al trabajo o a clase (el sujeto vacunado o uno de los padres) durante los siete días siguientes a la vacunación. Después de la primera y de la segunda dosis, el 2,9% y el 5,7% respectivamente de los sujetos vacunados declararon haber faltado al trabajo o a clase a causa de un acontecimiento adverso. Los acontecimientos adversos registrados con más frecuencia que motivaron una falta de asistencia al trabajo o a clase (n = 764) fueron malestar general (56%), reacciones locales (49%), problemas gastrointestinales (34%) o problemas respiratorios (24%). Durante este programa, no se registró ningún problema de salud inesperado relacionado con la vacuna; sin embargo, se confirmó una incidencia relativamente elevada de reacciones locales dolorosas (97%, n = 2.073) en los sujetos que notificaron reacciones locales, así como una tasa relativamente alta de fiebre (44%, n = 342) y de malestar general (35%, n = 270) en los sujetos que notificaron acontecimientos adversos sistémicos.

Dos niños fueron hospitalizados en los siete días siguientes a la vacunación debido a AAG posiblemente relacionados con la vacuna. La primera hospitalización se debió a una reacción alérgica (en un niño que había tenido una reacción similar con otra vacuna); la otra se debió a convulsiones febriles. Ambos niños se recuperaron de manera rápida y completa. En total, el 99% de los que respondieron al cuestionario de vigilancia afirmaron que tenían intención de que se les administrara la segunda dosis de la vacuna. En la actualidad, el programa de vacunación en las escuelas ha finalizado, pero continúa la vacunación en los lactantes[39]. Estos datos no han evidenciado ninguna nueva alarma en cuanto a la seguridad con el empleo de Bexsero® en una campaña de vacunación amplia con la inclusión de lactantes, adolescentes y adultos jóvenes.
 

4.1. Incidencia y manejo de la fiebre

La experiencia clínica y los datos de los estudios han puesto de manifiesto que la fiebre es un acontecimiento adverso frecuente, sobre todo en los lactantes y niños. Es característico que la fiebre aparezca al poco tiempo tras la vacunación y que se resuelva con rapidez. En los ensayos clínicos, en los que se realizó una vigilancia activa de los acontecimientos adversos, un 26–41% de los lactantes presentaron fiebre después de recibir Bexsero® sin ninguna otra de las vacunas de administración sistemática [20]. En un resumen de dos estudios clínicos realizados en lactantes, Vesikari et al. observaron que el 77% de los lactantes presentaron fiebre de ≥ 38,5 °C tras la vacunación con Bexsero®, en comparación con el 45% de los lactantes que solamente recibieron otras vacunas de administración sistemática [22]. Además, la administración conjunta de la vacuna frente al MenB junto con otras vacunas de administración sistemática en la infancia aumentó también la probabilidad de aparición de fiebre [20], [21], y [23]. Sin embargo, la incidencia descrita de la fiebre en los estudios realizados en la práctica clínica real ha sido inferior. En el programa de vigilancia de Canadá, se registró fiebre en un plazo de siete días en el 11% (1.346) de los sujetos vacunados. La incidencia de fiebre fue mayor en los niños de edad < 2 años (14–15%) en comparación con los niños de 2–4 años (12%) y los de edad ≥ 5 años (6–8%) [39].

Se ha descrito que el uso profiláctico de paracetamol (acetaminofén) reduce la incidencia de fiebre en los lactantes [41]. La administración de paracetamol por vía oral en el momento de la vacunación, seguida de otras dos dosis a intervalos de 4–6 horas, redujo la incidencia de fiebre en un 51–65% en los siete días siguientes a la vacunación. El empleo de paracetamol no tuvo ninguna repercusión en la inmunogenicidad de la vacuna ni en la respuesta a otras vacunas de administración sistemática, lo cual demuestra que la fiebre puede controlarse de manera efectiva con paracetamol [41].

Algunas autoridades sanitarias han realizado recomendaciones clínicas respecto al uso de paracetamol profiláctico. El Australian Technical Advisory Group on Immunisation (ATAGI) recomienda el uso de paracetamol profiláctico con cada dosis de Bexsero® en los niños de edad < 2 años [42]. El ATAGI recomienda una dosis inicial de 15 mg/kg administrada 30 minutos antes de la vacunación, con otras dos dosis administradas con 6 horas de separación, con independencia de que haya o no fiebre [42]. En Reino Unido, se recomienda ofrecer la administración de paracetamol de manera profiláctica cuando se administre Bexsero® junto con otras vacunas de uso sistemático en los lactantes de menos de 1 año. Debe administrarse paracetamol en una formulación líquida por vía oral, a una dosis de 10–15 mg/kg antes de la vacunación o en el momento de realizarla. Pueden administrarse nuevas dosis cada 4–6 horas después de la vacunación en caso necesario [43].

5. Inmunogenicidad y duración de la protección

La inmunogenicidad de Bexsero® se demostró durante el programa de desarrollo clínico en todos los grupos de edad, desde los lactantes (>2 meses) hasta los adultos (< 50 años) mediante la determinación de los títulos de ABSh para cada uno de los cuatro antígenos de la vacuna [19]. El ABSh es el correlato inmunológico de protección frente a la EMI y se acepta para la autorización de la vacuna [44]. En el momento de la autorización, la información existente respecto a la duración de la protección frente a la enfermedad era limitada. Sin embargo, se han continuado acumulando datos sobre la persistencia de anticuerpos tras la vacunación con Bexsero® (Tabla 2). Muy recientemente, se han publicado datos sobre la persistencia de anticuerpos en niños de 5 años de edad tras la administración de una dosis de recuerdo preescolar adicional [47] y [50]. De los niños que fueron vacunados con Bexsero® a los 40 y 42 meses de edad, un 38%, 100%, 0% y 83% presentaron títulos de ABSh ≥ 1:4 para esas mismas cepas a la edad de 5 años [47] y [50]. De los niños que fueron vacunados con Bexsero® a los 40 y 42 meses de edad, un 38%, 100%, 0% y 83% presentaron títulos de ABSh ≥ 1:4 para esas mismas cepas a la edad de 5 años [47] y [50]. Estas tasas diversas de desaparición de los anticuerpos dificultan la estimación de la duración efectiva de la protección, pero sugieren que los programas de vacunación de lactantes, aun cuando se complementen con una dosis de recuerdo preescolar adicional, no proporcionarán una protección que se mantenga hasta la adolescencia.

Tabla 2

Persistencia de títulos protectores tras la administración de Bexsero®.

 

Edad de vacunación inicial Edad a la que se administra la vacuna (meses) Intervalo de tiempo entre la última dosis y la determinación de ABSh (meses) % de sujetos con títulos protectores, según la cepaa
44/76-SL 5/99 NZ98/254 M10713
Lactantes [45] 2,4,6,12 28 65 76 41 67
Lactantes [46] 6,8,12 28 36 100 14 79
Lactantes [47] 6,8,12,40 20 67 100 17 45
Niños pequeños [19] y [48] 13,15 12 74 97 18 38
Niños [47] y [50] 40, 42 18 38 100 0 83
Adolescentes [49] Dos dosis 18–23 82 94 77 NA

a Se eligieron cepas para evaluar la inmunogenicidad de cada uno de los cuatro componentes antigénicos de Bexsero®. Se utilizaron las cepas 44/76-SL, 5/99, NZ98/254 y M10713 para evaluar la respuesta a fHbp, NadA, PorA (el antígeno dominante en la OMV) y NHBA, respectivamente.

Los títulos de ABSh ≥ 1:4 se consideraron protectores en todos los estudios, excepto los descritos en la referencia 19 y 48 en que se consideraron protectores los títulos ≥ 1:5.

Se han observado unos patrones similares de desaparición de los anticuerpos tras la vacunación frente al MenC en Reino Unido. Sin embargo, en este último caso, las campañas de vacunación de rescate aplicadas a niños mayores, adolescentes y adultos jóvenes generaron una inmunidad de grupo significativa, que contribuyó a la efectividad del programa de vacunación a nivel poblacional [51].

Basándose en lo indicado por los datos de inmunogenicidad no publicados y la experiencia previa con otras vacunas, el JCVI sugirió que una pauta de vacunación con dos dosis de Bexsero® en los lactantes, seguido de una dosis de recuerdo a los 12 meses, debería aportar una protección suficiente frente al MenB en los lactantes y niños pequeños[52]. Sin embargo, la recomendación resultante de aplicar un esquema de vacunación sistemática de 2 + 1 en los lactantes de Reino Unido no se atiene a la indicación autorizada de la vacuna [19].

6. Impacto en el estado de portador

Aunque la incidencia de EMI es más alta en los lactantes, la frecuencia más alta de portadores asintomáticos de meningococos se da en los adolescentes en muchos países [53]. El éxito de la campaña de vacunación frente al MenC en Reino Unido se debió a la cobertura completa que se alcanzó desde los 2 meses hasta los 19 años de edad (ampliada luego hasta los 24 años) [13], [54], y [55]. Este enfoque aportó una protección directa a los sujetos vacunados y también una protección de los no vacunados al interrumpir la transmisión de los meningococos[13] y [54].

Dado que Bexsero® no ha sido autorizado hasta hace poco tiempo, en la actualidad no disponemos de datos suficientes para evaluar el impacto de la vacuna en la transmisión del MenB a nivel poblacional. Un estudio de casi 3.000 sujetos de 18-24 años de edad de Reino Unido puso de manifiesto que Bexsero® redujo significativamente el estado de portador meningocócico en los 12 meses siguientes a la vacunación [56]. Sin embargo, serán necesarios más datos para determinar si esto se traducirá o no en un efecto significativo a nivel poblacional tras un programa de vacunación a gran escala, que incluya a adolescentes y adultos jóvenes. De ser así, la adición de un programa de “rescate” en este grupo de edad sería una estrategia eficaz para obtener una reducción sostenida de la enfermedad, incluso en los lactantes de edad < 2 meses. Los modelos elaborados sugieren que la adición al programa de vacunación de lactantes de una campaña de rescate a los 5 años o a los 17 años podría aportar una reducción del 43 % o del 66%, respectivamente, en los casos de MenB en un plazo de 5 años [26]. Una estrategia de vacunación de lactantes, adolescentes y de rescate de 5 años, con una eficacia de la vacuna de ≥ 55% podría prevenir ≥ 90% de los casos de enfermedad causada por el MenB prevenibles con la vacuna[26].

7. Aplicación de una estrategia de vacunación

El uso de Bexsero® está autorizado en la actualidad en 37 países de todo el mundo y los organismos de expertos nacionales de 14 países han emitido recomendaciones clínicas respecto al uso de la vacuna (Tabla 3). Habitualmente estas recomendaciones no van ligadas a un compromiso de reembolso ni de financiación pública nacional. En general, estas recomendaciones no van destinadas únicamente a grupos de alto riesgo, como el de los lactantes, sino que tienen en cuenta también el uso de la vacuna para facilitar el control de los brotes epidémicos.

Tabla 3

Poblaciones en las que se han realizado recomendaciones clínicas para el uso de Bexsero®.a

 

Recomendado clínicamente en Países
Lactantes ≥2 meses (hasta 2 años) Alemania, Australia, Austria, España, Grecia, Hungría, Irlanda, Italia, Polonia, Portugal, Reino Unido, República Checa b 
Niños Estados Unidos (10–25 años), Polonia, Portugal (2–10 años de edad)
Adolescentes y adultos Australia (15–19 años de edad), Estados Unidos (10–25 años), Polonia, Portugal, República Checa (13–15 años de edad)
Rescate Austria (todos los niños y adolescentes)
Poblaciones especiales
Grupos de alto riesgoc (todas las edades salvo si se especifica) Alemania (viajeros solamente), Australia, Austria, Canadá, España, Francia, Hungría (niños de ≤ 2 años de edad, y los que tienen trastornos médicos subyacentes [todas las edades]), Irlanda (≥ 1 año de edad, contactos directos de los casos índice), Polonia, Reino Unido, República Checa
Brotes epidémicos o áreas hiperendémicas Canadá, España (incluye el uso hospitalario), Estados Unidos, Francia, Irlanda, Reino Unido

a Recomendaciones basadas en organismos nacionales de expertos clínicos, habitualmente no ligadas al reembolso o la financiación pública.

b En Inglaterra, el Secretario de Estado de Salud de Reino Unido tiene el deber de aplicar las recomendaciones del JCVI para los programas de vacunación nacionales en los que se demuestre una relación coste-efectividad favorable. A partir de setiembre de 2015, Bexsero® se proporcionará como vacunación sistemática a las edades de 2, 4 y 12 meses.

c Trastornos de alto riesgo – esplenectomía, déficits de complemento – que pueden variar de un país a otro. Se presentan referencias al respecto en el Suplemento.

Inevitablemente, debe evaluarse la relación coste-efectividad de cualquier nueva vacuna. Sin embargo, como demostró la introducción de la vacuna para el MenC, resulta difícil estimarla con exactitud en el momento en el que es autorizada [57]. Continúan existiendo lagunas en los datos disponibles que solo pueden abordarse tras la aplicación de un programa a gran escala, por ejemplo por lo que respecta a las repercusiones en el estado de portador y a la cobertura de cepas[57]. Los datos existentes sobre la frecuencia y las repercusiones de las secuelas de la enfermedad meningocócica son también limitados, y continúa siendo problemático evaluar sus efectos sobre la calidad de vida de quienes sobreviven a una infección en la infancia.

Aunque las consideraciones económicas desempeñan un papel importante en la toma de decisiones relativas al gasto público en asistencia sanitaria, también es preciso tener precaución en el uso de los análisis de coste-efectividad como “criterios de entrada” para decidir qué vacunas deben ser desarrolladas o utilizadas de forma sistemática. Además, se ha sugerido que estos análisis deben tener un papel secundario en nuestros procesos de toma de decisión respecto a las vacunas si el objetivo principal es prevenir la morbilidad y mortalidad de la enfermedad más que conseguir ahorros en los costes de la asistencia sanitaria[59]. Cabría tener en cuenta también las preferencias del público respecto al gasto, que pueden determinarse mediante experimentos de elección discretos que aporten una medida del beneficio basada en los atributos[60].

Tras la aplicación de un programa de vacunación, será esencial una vigilancia continuada para detectar posibles acontecimientos adversos de frecuencia muy baja, así como una potenciación de la vigilancia de la enfermedad. También serán necesarias nuevas investigaciones. Por ejemplo, en Reino Unido, el JCVI recomendó que se llevara a cabo un estudio del estado de portador en los adolescentes con objeto de determinar el impacto de Bexsero® en la adquisición del estado de portador meningocócico, puesto que ello podría aportar una información adicional sobre la relación coste-efectividad de la vacuna [52]. También se consideró importante la información adicional sobre la duración de la protección en los lactantes y sobre la incidencia de acontecimientos adversos[52]. A medida que aumente la experiencia clínica y la apreciación de las posibles repercusiones de la vacuna, podrá perfeccionarse el esquema de vacunación, como ocurrió en el caso de la vacuna del MenC. En función de la epidemiología meningocócica y del mejor conocimiento de la persistencia (o la desaparición) de los anticuerpos generados por Bexsero® en los niños mayores, en el futuro podrá considerarse la necesidad de administrar nuevas dosis de recuerdo adicionales de MenB, en especial en los adolescentes[50].

8. El futuro de Bexsero

Se están realizando todavía estudios clínicos con Bexsero® y la experiencia clínica con su empleo continúa aumentando. Existe la posibilidad de que Bexsero® aporte una cierta protección adicional frente a serogrupos distintos del B, y ello requerirá una mayor evaluación. Esto podría incluir cepas de MenC/W o Y, o incluso la cepa emergente de MenX para la que en la actualidad no hay ninguna vacuna glicoconjugada autorizada [61]. Como se ha indicado antes, la cepa virulenta MenW cc11 está aumentando en Reino Unido, y ello ha llevado a compararla con el aumento de MenC que se produjo en la década de 1990. La enfermedad producida por MenY (en especial la debida a las cepas cc23) ha pasado a ser también más frecuente en los últimos años[36]. De hecho, la situación epidemiológica cambiante de N. meningitidis indica que una combinación de Bexsero® con vacunas frente a MenACWY puede pasar a ser importante para garantizar una protección óptima frente a la enfermedad meningocócica. Se están realizando estudios de combinaciones de vacunas dirigidas frente a los serogrupos A, B, C, W e Y.

Sin embargo, el centro de interés inmediato debe ser la aplicación de Bexsero®, la primera vacuna para el MenB disponible que proporciona una amplia protección, así como la determinación de su impacto en la enfermedad y en la protección de grupo.

Conflictos de intereses

SW es empleado de GSK pero era empleado de compañías del grupo Novartis cuando se llevó a cabo esta revisión. DPJT ha recibido financiación de Novartis Vaccines (que ahora forma parte de GSK), Sanofi Pasteur y GSK, incluidos honorarios, subvenciones y ayudas para viajes a congresos. Ha sido asesor externo del grupo de desarrollo de guías de práctica clínica del NICE de Reino Unido sobre “Enfermedad meningocócica y meningitis en niños y jóvenes” (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK83080/).

Agradecimientos

Se dispuso de ayuda de redacción por parte de Stephanie Gibson de Zoetic Science, una compañía de Ashfield, que forma parte de UDG Healthcare plc, Macclesfield, Reino Unido; esta ayuda fue financiada por GSK.

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Filiación

a GlaxoSmithKline Services Unlimited, Weybridge, Surrey, Reino Unido

b University of Nottingham and Department of Clinical Microbiology, Nottingham University Hospitals NHS Trust, Nottingham, Nottinghamshire, Reino Unido

Autor para la correspondencia.

1 PSW fue anteriormente empleado de Novartis Vaccines, que forma parte ahora de GlaxoSmithKline.

Título y publicación originales:

“Clinical experience with the meningococcal B vaccine, Bexsero®: Prospects for reducing the burden of meningococcal serogroup B disease”, Philip S. Watson, David P.J. Turner, Vaccine, Volume 34, Issue 7, 10 February 2016, Pages 875-880.

© de la traducción al español: 2016 Elsevier España, S.L.U.

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