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JAD Seguridad y tolerabilidad a largo plazo de asenapina: un ensayo de extensión a largo plazo, no controlado y doble ciego en adultos con un episodio agudo maníaco o mixto asociado a un trastorno bipolar I

J Affect Disord. 2017;207:384-392

Resumen

Antecedentes

Asenapina (ASN) ha sido autorizada en los Estados Unidos en monoterapia y como tratamiento adyuvante (añadido a litio o valproato) en pacientes adultos con manía bipolar, así como en monoterapia en pacientes pediátricos con manía bipolar. Este es el primer estudio a largo plazo en el que se evalúa la seguridad y la tolerabilidad de ASN a dosis fijas en esta población.

Métodos

Después de haber completado un ensayo agudo, aleatorizado, controlado con placebo (PBO), de 3 semanas de duración, los pacientes pudieron participar en este estudio de extensión de 26 semanas, doble ciego y con dosis fijas (5 o 10 mg dos veces al día). Se presentaron los acontecimientos adversos emergentes con el tratamiento (AAET) de interés previamente definidos, así como los parámetros metabólicos.

Resultados

En total, 164 pacientes fueron tratados y 88 completaron el estudio. La incidencia de ≥ 1 AAET fue superior con PBO/ASN 5 mg (68,3%) en comparación con ASN 5 mg/ASN 5 mg (54,7%) y ASN 10 mg/ASN 10 mg (51,0%), y los AAET de mayor prevalencia fueron los de sedación, cefalea, somnolencia, acatisia y mareo. Los AAET predefinidos fueron más frecuentes con PBO/ASN 5 mg (33,3%) que con ASN 5 mg/ASN 5 mg (15,1%) y con ASN 10 mg/ASN 10 mg (15,7%). El aumento de peso (≥ 7% de aumento al final del estudio en comparación con el valor basal) fue más frecuente con ASN 10 mg/ASN 10 mg (16,3%) que con ASN 5 mg/ASN 5 mg (13,7%) o con PBO/ASN 5 mg (8,9%). No se observaron alteraciones metabólicas clínicamente significativas. La incidencia de AA graves fue baja y estuvo relacionada principalmente con el trastorno bipolar I subyacente.

Limitaciones

Este estudio no dispuso de un grupo de tratamiento con un comparador y no tuvo la potencia estadística necesaria para realizar comparaciones directas de distintos regímenes de tratamiento con ASN. Los resultados pueden no ser aplicables a la población global de pacientes con trastorno bipolar.

Conclusiones

ASN fue en general segura y bien tolerada en pacientes adultos con un episodio agudo maníaco o mixto asociado a un trastorno bipolar I.

Palabras claves: Trastorno bipolar, Manía, Episodios mixtos,  Asenapina, Seguridad, Tolerabilidad.

Abreviaturas: AA, acontecimiento adverso; ANCOVA, análisis de covarianza; ASN, asenapina; ATS, grupo de todos los pacientes tratados;  IMC, índice de masa corporal; CGI-BP-OS, escala de Impresión Clínica Global para uso en el Trastorno Bipolar, Gravedad Global; CGI-BP-I, escala de Impresión Clínica Global-Manía Bipolar-Mejoría; DSM-IV-TR, Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, cuarta edición, revisión del texto; DSM-5, Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, quinta edición; FDT, final del tratamiento; SEP, síntomas extrapiramidales; FAS, grupo de análisis completo; Seg, seguimiento; LOCF, extrapolación de la última observación realizada; MedDRA, Medical Dictionary for Regulatory Activities;  CO, casos observados; PBO, placebo;  PDLC, límite predefinido de cambio; AAG, acontecimientos adversos graves; DE, desviación estándar; SOC, clase de órganos y sistemas; AAET, acontecimiento adverso emergente durante el tratamiento; YMRS, escala de Evaluación de la Manía de Young.

1. Introducción

El trastorno bipolar es una alteración psiquiátrica grave que puede conducir a un deterioro marcado de la funcionalidad y a una reducción sustancial de la calidad de vida (Miller et al, 2014, Shippee et al, 2011, y Sierra et al, 2005). El trastorno bipolar se asocia también a una mayor mortalidad, debido en parte a un aumento significativo del riesgo de suicidio (da Silva Costa et al, 2015, LeardMann et al, 2013, y Ösby et al, 2001). Las alteraciones importantes del estado de ánimo asociadas al trastorno bipolar I con los episodios maníacos, depresivos y mixtos, que a menudo no se resuelven por completo, dan lugar a síntomas del estado de ánimo residuales y a dificultades funcionales que persisten entre los episodios agudos (American Psychiatric Association, 2000).

Se estima que más del 90% de los pacientes que presentan un episodio maníaco aislado tendrán luego nuevos episodios (American Psychiatric Association, 2000). Estos episodios recurrentes pueden conducir a una progresión de la enfermedad que contribuya a aumentar la gravedad y la carga de la enfermedad (Post, 1992 y Roy-Byrne et al, 1985). En 1990 y en 2010, los US Burden of Disease Collaborators clasificaron el trastorno bipolar (del que existen diferentes tipos, entre ellos el trastorno bipolar I) entre las 18 primeras enfermedades por lo que respecta a la cantidad de años de vida con discapacidad (Murray et al., 2013). El trastorno bipolar comporta una carga económica para la sociedad superior a la de otros muchos trastornos psiquiátricos y ello implica unos costes médicos directos elevados así como unos costes indirectos aún mayores, como los derivados de la pérdida de productividad y de la repercusión negativa en la familia/los cuidadores (Laxman et al, 2008 y Peele et al, 2003). En consecuencia, la prevención eficaz a largo plazo de los episodios es esencial para mantener la calidad de vida y reducir la carga que supone para los pacientes, para los cuidadores y para el sistema sanitario.

Las opciones de tratamiento actuales para el trastorno bipolar I han resultado insuficientes en muchos pacientes.  Aunque la mayoría presentan una recuperación sintomática de los episodios agudos, tan solo una minoría recuperan la funcionalidad. Además, los problemas de tolerabilidad contribuyen a que los pacientes no puedan o no quieran continuar con el tratamiento (McIntyre, 2011, McIntyre y Konarski, 2005, Perlis et al, 2006, y Tohen et al, 2003). Por consiguiente, existe una necesidad de opciones terapéuticas seguras y bien toleradas que permitan también una recuperación sindrómica, sintomática y funcional (McIntyre, 2011).

Asenapina (ASN) es un antipsicótico atípico de administración sublingual que se disuelve y se absorbe con rapidez, y que fue autorizado inicialmente por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos para el tratamiento de pacientes adultos con manía bipolar (en 2009 en monoterapia y en 2010 como tratamiento adyuvante añadido al de litio o valproato). En marzo de 2015, ASN fue autorizada para el tratamiento de pacientes pediátricos con manía bipolar. Además, ASN ha sido autorizada también para el tratamiento agudo y de mantenimiento de pacientes adultos con esquizofrenia. En un ensayo clínico inicial de fase 3, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, de 3 semanas de duración, se exploró la relación dosis-respuesta de ASN 5 y 10 mg dos veces al día a dosis fijas para determinar la dosis mínima efectiva en la manía aguda, y se demostró que ambas dosis eran eficaces por lo que respecta a la reducción de los síntomas maníacos y depresivos (Landbloom et al., 2016). El objetivo del presente estudio fue evaluar la seguridad/tolerabilidad a largo plazo de ASN 5 y 10 mg dos veces al día en pacientes adultos con un episodio agudo maníaco o depresivo asociado a un trastorno bipolar I.

2. Métodos

Anteriormente se ha publicado una información detallada sobre el ensayo de fase 3b, internacional, doble ciego, a dosis fijas, de grupos paralelos, de 3 semanas de duración y controlado con placebo de ASN 5 y 10 mg dos veces al día en pacientes adultos con un episodio agudo maníaco o mixto de un trastorno bipolar I (NCT00764478) (Landbloom et al., 2016). Después de completar el ensayo de tratamiento agudo, los pacientes pudieron participar en el presente estudio, un ensayo de extensión de 26 semanas, doble ciego, a dosis fijas, multicéntrico, a largo plazo, de fase 3b  (NCT01395992) destinado a evaluar la seguridad a largo plazo de ASN 5 mg y 10 mg dos veces al día en individuos con un diagnóstico de trastorno bipolar I que presentaron una exacerbación maníaca aguda en el momento de la inclusión en el ensayo de tratamiento agudo previo (Figura 1). El presente ensayo constó de una visita basal (día 21/final del tratamiento correspondiente al ensayo de tratamiento agudo previo de 3 semanas), un periodo de tratamiento de extensión de 26 semanas y un periodo de seguimiento. El primer día de este ensayo de extensión se solapó con el día 21/final de tratamiento para el ensayo previo de tratamiento agudo de la manía.

Fig. 1.

Figura 1

Diseño del estudio. Día 21 indica el día 21 del ensayo de tratamiento agudo de la manía; Día 1 indica el día 1 del ensayo de extensión. ASN, asenapina; FDT, final del tratamiento;  Seg, seguimiento;  PBO, placebo.

 

TEl ensayo se llevó a cabo entre el 9 de mayo de 2012 y el 3 de diciembre de 2014 en 38 centros de los Estados Unidos, Bulgaria, Rusia, Croacia y Ucrania. El diagnóstico del trastorno bipolar I con un episodio actual maníaco o mixto se estableció según el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, cuarta edición, revisión de texto [DSM-IV-TR] (American Psychiatric Association, 2000), en el momento de la inclusión en el ensayo previo de tratamiento agudo de la manía. Los comités de ética de investigación independientes correspondientes a cada centro de estudio examinaron y aprobaron el protocolo y las enmiendas pertinentes. El ensayo se llevó a cabo cumpliendo las guías de buena práctica clínica y las normativas y regulaciones nacionales y/o locales aplicables por lo que respecta a la revisión por parte del comité de ética, el consentimiento informado y la protección de los sujetos humanos que participan en una investigación biomédica. Se obtuvo el consentimiento informado de los pacientes para el ensayo de extensión antes de realizar ninguna de las evaluaciones específicas del ensayo de extensión (los pacientes firmaron un consentimiento informado aparte para todos los procedimientos basales que se llevaron a cabo como parte de la visita de final de ensayo correspondiente al ensayo de tratamiento agudo de la manía). Los pacientes pudieron retirar su consentimiento en cualquier momento y por cualquier razón y, si lo consideraban necesario, el investigador o el subinvestigador podían retirar a los pacientes del estudio. La retirada del estudio fue definitiva y los pacientes que abandonaron el estudio no fueron sustituidos. Las medicaciones concomitantes utilizadas se codificaron con el empleo de la versión más reciente del diccionario de fármacos de la Organización Mundial de la Salud (marzo de 2014) en el momento del bloqueo de la base de datos.
 

2.1. Criterios de inclusión

Se consideraron aptos para la inclusión en este ensayo de extensión los pacientes de edad ≥ 18 años que completaron el ensayo previo de tratamiento agudo de la manía y que se consideró que era probable que obtuvieran un beneficio con la continuación del tratamiento (tanto si había mostrado una mejoría durante el ensayo de tratamiento agudo como si no). Un criterio de inclusión clave del ensayo anterior de tratamiento agudo fue un diagnóstico de inclusión de trastorno bipolar I con un episodio actual maníaco o mixto según el DSM-IV-TR. Para la inclusión en el ensayo de extensión, los pacientes debían mostrar un grado aceptable de adherencia a la medicación del ensayo, las visitas y otras exigencias del ensayo de tratamiento agudo, y debían disponer de una persona considerada fiable que aceptara actuar como persona de contacto para el paciente durante el ensayo. Además, los pacientes debían haber aceptado no iniciar una psicoterapia formal estructurada dirigida a los síntomas del trastorno bipolar I durante el tratamiento del ensayo.

2.2. Criterios de exclusión

Se excluyeron del ensayo los pacientes con un trastorno médico clínicamente relevante, inestable, no controlado, que pudiera interferir en la interpretación de las evaluaciones de la seguridad/tolerabilidad y la eficacia, así como los pacientes con cualquier trastorno médico de diagnóstico o detección reciente que hubiera impedido su participación en el ensayo de tratamiento agudo. Se excluyeron también los pacientes con cualquier trastorno psiquiátrico de nuevo diagnóstico que hubiera impedido la participación del paciente en el ensayo de tratamiento agudo, como un trastorno primario del eje I distinto del trastorno bipolar I. Asimismo, se excluyeron los pacientes que se encontraban en cualquier otra situación clínicamente relevante que pudiera interferir en las evaluaciones del ensayo o en la participación óptima en el estudio, o cualquier acontecimiento adverso (AA) u otro dato clínicamente relevante obtenido en el ensayo de tratamiento agudo de la manía que pudiera impedir la continuación en el ensayo de extensión a largo plazo. Otros criterios adicionales que justificaban la exclusión fueron el hecho de presentar en la situación basal del estudio de extensión cualquiera de las siguientes características: una puntuación de la escala de Impresión Clínica Global para el Trastorno Bipolar, Gravedad Global (CGI-BP-OS) ≥ 6 (enfermedad grave); una prueba sérica de embarazo positiva o intención de quedarse embarazada durante el ensayo de extensión a largo plazo; cumplimiento de los criterios del DSM-IV-TR para el abuso o la dependencia de sustancias (excepto la nicotina) en el periodo de tiempo comprendido entre 6 meses antes del ensayo de tratamiento agudo y la evaluación basal del estudio de extensión; un diagnóstico de un trastorno psicótico o una alteración conductual que se considerara inducido por sustancias o debido a un abuso de sustancias; riesgo inminente de autolesión o de daños a otras personas; antecedentes de encarcelamiento, libertad condicional o conducta agresiva en los 2 años anteriores; hospitalización actual no voluntaria; y síntomas indicativos de alergia o sensibilidad a ASN en el ensayo de tratamiento agudo. El empleo actual de antipsicóticos (aparte de la medicación del ensayo), hierba de San Juan y otros suplementos de plantas medicinales para el tratamiento de los síntomas psiquiátricos, antieméticos con contenido de antagonistas de dopamina, drogas ilegales, estimulantes, benzodiacepinas de acción media o prolongada, psicoterapia y terapia electroconvulsiva fueron también motivos de exclusión.

2.3. Procedimientos

Se utilizó un sistema de respuesta de voz interactivo para la asignación de un número de identificación específico para cada paciente para el presente estudio, con objeto de mantener el enmascaramiento que se había aplicado en el ensayo de tratamiento agudo y para el seguimiento  de la inclusión y retención de los pacientes en el estudio. Además, en el envasado y etiquetado de la medicación del ensayo se mantuvo el diseño doble ciego del ensayo previo. La medicación del ensayo incluyó dos dosis diferentes de comprimidos de tratamiento activo de ASN de disolución rápida, que se prepararon de manera que tuvieran un aspecto idéntico. Ni el paciente ni el personal de investigación conocían qué tratamiento recibía el paciente. A los pacientes tratados en un diseño doble ciego con ASN 5 o 10 mg dos veces al día al final del ensayo previo de tratamiento agudo de la manía se les asignó la continuación con la misma pauta de medicación en el ensayo de extensión de 26 semanas. A los pacientes que habían sido aleatorizados al tratamiento de placebo en el ensayo previo de tratamiento agudo de la manía se les asignó el tratamiento doble ciego con ASN 5 mg dos veces al día en el ensayo de extensión de 26 semanas.

Se contactó con los pacientes el día 2 del ensayo de extensión para asegurar que comprendían las instrucciones de uso del tratamiento y la forma de evaluar los AA. Los pacientes acudieron a visitas de investigación clínica en la situación basal y en las semanas 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20 y 26, y se programaron otras visitas adicionales para la evaluación de la seguridad, tolerabilidad y gravedad de la enfermedad según fuera necesario. Entre las visitas se contactó con los pacientes semanalmente por teléfono. Tras haber complementado o abandonado prematuramente el ensayo, los pacientes acudieron a una visita de seguimiento 7 días después de la última dosis de ASN; 30 días después de completado/abandonado el ensayo, se telefoneó a todos los pacientes para determinar si se había producido algún acontecimiento adverso grave (AAG) o un embarazo y para actualizar la información sobre los AA/AAG no resueltos.

2.4. Resultados de seguridad

Los AA (codificados según la versión más reciente del Medical Dictionary for Regulatory Activities [MedDRA] en el momento del bloqueo de  la base de datos, MedDRA versión 17.1) se presentaron para el periodo comprendido entre la situación basal del ensayo de extensión y la última fecha de toma de medicación del ensayo + 7 días. Los AAG se presentaron para el periodo comprendido entre la situación basal y la última fecha de medicación del ensayo + 30 días. Los AA se clasificaron como acontecimientos adversos emergentes durante el tratamiento (AAET) cuando se trataba de acontecimientos de nueva aparición o que se habían agravado después de la situación basal del ensayo de extensión. Algunos AAET preespecificados de especial interés debido a la clase farmacológica de la ASN fueron objeto de una vigilancia a lo largo de todo el estudio, entre ellos: combinación de somnolencia, sedación e hipersomnia; mareo; insomnio; hipoestesia oral combinada con disgeusia; acatisia; síntomas extrapiramidales (SEP); y un límite predefinido de cambio (PDLC) del peso corporal al final del estudio  (es decir, ≥ 7% de aumento respecto al valor basal). Se notificaron los demás AAET que se dieron en ≥ 5% de los pacientes y los parámetros adicionales de evaluación de la seguridad incluyeron los análisis de laboratorio, constantes vitales, AAG, AA, peso/perímetro de cintura abdominal, exploración física, electrocardiogramas, Escala de Movimientos Involuntarios Anormales, SEP (con el empleo de la Escala de Acatisia de Barnes y la Escala de Simpson-Angus), y Escala Columbia para Evaluar el Riesgo de Suicidio.

2.5. Resultados de eficacia

No se evaluó ninguna hipótesis de eficacia, y no se utilizaron parámetros principales de valoración de eficacia puesto que este estudio no contó con un grupo de control con placebo. Sin embargo, durante el estudio se evaluaron las siguientes variables de eficacia exploratorias basadas en las variables principal y secundarias del ensayo de tratamiento agudo anterior: cambio  respecto a la situación basal del ensayo agudo en la puntuación total de la Escala de Evaluación de la Manía de Young (YMRS), tasa de respuesta en la YMRS (≥ 50% de reducción respecto a la situación basal del ensayo de tratamiento agudo), tasa de remisión en la YMRS (puntuación final total ≤ 12), cambio  respecto a la situación basal del ensayo agudo en la puntuación de la CGI-BP-OS, y tasa de respuesta de la enfermedad bipolar global en la escala de Impresión Clínica Global-Manía Bipolar-Mejoría (CGI-BP-I). La CGI-BP-I se comparó con la impresión de la gravedad de la enfermedad en la situación basal del ensayo de tratamiento agudo, que se tomó como nivel de referencia previo al tratamiento con el que comparar los cambios que se produjeron durante la toma de la medicación del ensayo. Se consideró que un paciente era respondedor según la CGI-BP-I si, en comparación con la situación basal del ensayo de tratamiento agudo, el cambio medido era de mínimamente mejor, mucho mejor o muchísimo mejor.

2.6. Tamaño muestral 

La determinación del tamaño muestral se basó en el número de pacientes que completaron el ensayo de tratamiento agudo y continuaron luego en el ensayo actual. Todos los pacientes aptos que completaron el ensayo de tratamiento agudo y que podían obtener un beneficio con el tratamiento de ASN pudieron participar en este ensayo. Partiendo de la previsión de que un 70% de los 366 pacientes aleatorizados en el ensayo de tratamiento agudo completarían el estudio y de que el 90% se incorporarían al ensayo de extensión a largo plazo, se estableció una previsión de 230 pacientes incluidos en el estudio de extensión.

2.7. Presentación de los datos

Para los fines de presentación de los datos, se incluyeron los tratamientos del ensayo agudo y del ensayo de extensión en las siguientes denominaciones de grupos de tratamiento: PBO/ASN 5 mg indica los pacientes asignados a PBO en el ensayo de tratamiento agudo que luego fueron asignados a ASN 5 mg dos veces al día en el ensayo de extensión; ASN 5 mg/ASN 5 mg indica los pacientes tratados con ASN 5 mg dos veces al día al final del ensayo de tratamiento agudo que continuaron tomando ASN 5 mg dos veces al día en el ensayo de extensión; ASN 10 mg/ASN 10 mg indica los pacientes tratados con ASN 10 mg dos veces al día al final del ensayo de tratamiento agudo que continuaron tomando ASN 10 mg dos veces al día en el ensayo de extensión. Además de estos tres grupos de tratamiento, se consideraron conjuntamente todos los pacientes tratados con ASN 5 mg dos veces al día en el ensayo de extensión para su evaluación como grupo de tratamiento adicional (ASN 5 mg global).

2.8. Análisis estadístico

Para la evaluación de las variables de valoración continuas de seguridad/tolerabilidad y de eficacia se utilizó un análisis de covarianza. Se obtuvieron las estimaciones puntuales y los intervalos de confianza (IC)  del 95% por grupos de tratamiento y visitas, tomando el valor basal y el centro de investigación (o un conjunto de centros) como covariables. No se presentaron valores de p. Para las variables de valoración discretas de seguridad/tolerabilidad y de eficacia, se calcularon las proporciones ajustadas de pacientes que presentaban cada variable de valoración. Se realizaron análisis por grupo de tratamiento y por visita, con un ajuste respecto al centro de investigación (o un conjunto de centros). Se calculó la varianza y el intervalo de confianza para cada grupo de tratamiento. Las variables demográficas se resumieron por grupo de tratamiento y de forma global para las poblaciones de análisis consistentes en el grupo de todos los pacientes tratados (ATS) y el grupo de análisis completo (FAS). El diagnóstico psiquiátrico previo y/o actual y los antecedentes psiquiátricos de trastorno bipolar I se resumieron por grupo de tratamiento y de forma global para la población de análisis ATS.

No hubo variables de valoración clave preespecificadas de seguridad/tolerabilidad ni se puso a prueba una hipótesis para los datos de seguridad/tolerabilidad, y en todos los análisis de la seguridad/tolerabilidad se utilizó la población ATS, que por definición incluía a todos los pacientes que recibieron ≥ 1 dosis de medicación en el ensayo de extensión. El análisis se realizó según el grupo de tratamiento correspondiente a la medicación recibida realmente por los pacientes; el único paciente en el que se reveló la asignación de tratamiento en el ensayo de tratamiento agudo no fue excluido  de la población de análisis ATS. Los análisis de los cambios respecto a la situación basal del ensayo de extensión se establecieron frente al primer día del ensayo de extensión/último día (día 21) del ensayo de tratamiento agudo de la manía, salvo que se indique lo contrario (es decir, ≥ 7% de aumento de peso). Las estadísticas de resumen corresponden tan solo al periodo del ensayo de extensión. En el análisis de los datos de seguridad se siguió un enfoque de tres partes, que diferían entre sí en cuanto a los análisis realizados.

En la parte 1, las variables de seguridad/tolerabilidad fueron los parámetros de seguridad/tolerabilidad o los AAET de especial interés que se habían identificado a priori/predefinido en función de la clase de medicación. Las variables de valoración de la parte 1 incluyeron las siguientes: combinación de somnolencia, sedación e hipersomnia; mareo; insomnio; hipoestesia oral combinada con disgeusia; acatisia; SEP; y un PDLC del peso corporal (es decir, ≥ 7% de aumento respecto a la situación basal). Los AAET y los PDLC que no se habían preespecificado como variables de valoración de la parte 1 se clasificaron como parte 2 o parte 3. Los AAET de la parte 2 incluyeron el  cambio al final del estudio respecto a la situación basal en: glucosa en ayunas, triglicéridos en ayunas, colesterol en ayunas, prolactina, insulina en ayunas, hemoglobina glucosilada, y AAET específicos con una incidencia de ≥ 4 pacientes en alguno de los grupos de tratamiento. Los AAET de la parte 3 incluyeron todos los demás AA y PDLC. Los parámetros de la parte 1 y la parte 2 se evaluaron mediante estimaciones puntuales con IC del 95%; tan solo se presentaron estimaciones por grupos de tratamiento para los parámetros de la parte 3. En todas las partes se utilizó una estadística descriptiva (en vez de inferencial). Los valores posbasales de los cambios de las constantes vitales y el peso corporal se consideraron de posible relevancia clínica si se alcanzaban los PDLC. Los PDLC se definieron de la siguiente forma: pulso, en sedestación = cambio de ≥ 15 lpm respecto al valor basal del ensayo de tratamiento agudo (≥ 120 lpm o ≤ 50 lpm); presión arterial sistólica, en sedestación = cambio de ≥ 20 mmHg respecto al valor basal del ensayo de tratamiento agudo (≥ 180 mmHg o ≤ 90 mmHg); presión arterial diastólica, en sedestación = cambio  de ≥ 15 mmHg respecto al valor basal del ensayo de tratamiento agudo (≥ 105 mmHg ≤ 50 mmHg); y peso corporal = cambio ≥ 7% respecto a la situación basal del ensayo de tratamiento agudo.

Los análisis estadísticos exploratorios de las variables de eficacia se resumieron por grupos de tratamiento y los análisis basales se realizaron respecto a la situación basal en el ensayo de tratamiento agudo. Las estadísticas de resumen corresponden a los datos del periodo de tratamiento del ensayo de extensión solamente; se incluyó también la visita basal del ensayo de tratamiento agudo. En todos los análisis de eficacia se utilizó la población FAS, definida como la formada por todos los pacientes aleatorizados del ensayo de tratamiento agudo que recibieron ≥ 1 dosis de la medicación del ensayo de extensión y dispusieron de ≥1 determinación de la puntuación total de la YMRS posterior a la basal. El análisis se realizó según los grupos de tratamiento a los que habían sido aleatorizados los pacientes en el ensayo de tratamiento agudo, y los pacientes en los que se reveló la asignación no fueron excluidos de la población de análisis FAS. Se resumieron las estadísticas descriptivas por grupos de tratamiento. Para cada visita posterior a la basal en la que se evaluaron los parámetros procedentes, se calculó el cambio respecto al valor basal aplicando el método de casos observados (CO) y el de extrapolación de la última observación realizada (LOCF).

3. Resultados
 

3.1. Pacientes

De los 264 pacientes (placebo, n=93; ASN 5 mg, n=87; ASN 10 mg, n=84) que completaron el ensayo de tratamiento agudo, 165 continuaron en este estudio de extensión; 164 fueron tratados e incluidos en la población de análisis ATS y 161 lo fueron en la población de análisis FAS (Figura 2).De los 165 pacientes incluidos, 88 (53,3%) completaron la fase de tratamiento completa del estudio, y el número de los que lo hicieron fue similar en los distintos grupos de tratamiento. Un total de 55 pacientes tratados con ASN (53%; 29 ASN 5 mg y 26 ASN 10 mg) y 33 pacientes tratados con PBO (55%) completaron el tratamiento del ensayo de extensión. La falta de cumplimiento del protocolo del estudio fue la razón más frecuente de abandono en todos los grupos de tratamiento (20,0%), seguida de los AA (10,3%) y la pérdida del seguimiento (6,7%). En los pacientes que abandonaron el estudio a causa de AA, los trastornos psiquiátricos fueron la causa más frecuente.

Fig. 2.

Figura 2

Distribución de los pacientes. La población de análisis del grupo de todos los pacientes tratados (ATS) incluye a los pacientes aleatorizados  del ensayo de tratamiento agudo que recibieron ≥ 1 dosis de la medicación del ensayo de extensión. La población del grupo de análisis completo (FAS) se define como la formada por todos los pacientes aleatorizados del ensayo de tratamiento agudo que recibieron ≥ 1 dosis de la medicación del ensayo de extensión y para los que se dispuso de ≥ 1 determinación de la puntuación de la Escala de Evaluación de la Manía de Young posterior a la basal. AA, acontecimiento adverso;  ASN, asenapina; ATS, grupo de todos los pacientes tratados; TBP, trastorno bipolar I; PBO, placebo.

 

Las características basales estaban bien igualadas en los distintos grupos de tratamiento (Tabla 1). La media de edad del conjunto de pacientes que recibieron ≥ 1 dosis de la medicación en estudio fue de 44,4±10,4 años, y hubo más mujeres que varones (54,3% frente a 45,7%). En total, en el momento de la inclusión en el ensayo previo de tratamiento agudo de la manía, 93 (56,7%) y 71 (43,3%) pacientes cumplían los criterios del DSM-IV-TR para un episodio maníaco o mixto del trastorno bipolar I, respectivamente, y la media de duración del trastorno bipolar fue de 13,9±8,6 años. Entre el 75% y el 82% de los pacientes de cada grupo de tratamiento recibieron medicaciones concomitantes durante el estudio de extensión. En la tabla 1 del Suplemento se indican las medicaciones concomitantes más frecuentes, por clases de la ATC y término preferido, así como el número de pacientes en los que se utilizaba cada una.

Tabla 1

Características demográficas y clínicas (ATS).

 

Características PBO/ASN 5 mgn=60 ASN 5 mg/ ASN 5 mg n=53 ASN 5 mg total n=113 ASN 10 mg/ ASN 10 mgn=51 Total N=164
Sexo, n (%)
 Varones 28 (46.7) 25 (47.2) 53 (46.9) 22 (43.1) 75 (45.7)
 Mujeres 32 (53.3) 28 (52.8) 60 (53.1) 29 (56.9) 89 (54.3)
 
Raza, n (%)
 Blancos 24 (40.0) 26 (49.1) 50 (44.2) 28 (54.9) 78 (47.6)
 Negros 29 (48.3) 24 (45.3) 53 (46.9) 23 (45.1) 76 (46.3)
 Otros 7 (11.7) 3 (5.7) 10 (8.8) 0 (0.0) 10 (6.1)
 
Categoría de edad, n (%)
 18 a 64 años 58 (96.7) 53 (100.0) 111 (98.2) 50 (98.0) 161 (98.2)
 ≥65 años 2 (3.3) 0 (0.0) 2 (1.8) 1 (2.0) 3 (1.8)
 Edad (años), media (SD) 43.9 (10.9) 44.8 (9.6) 44.4 (10.3) 44.6 (10.7) 44.4 (10.4)
 Peso (kg), media (SD) 86.2 (17.4) 84.4 (18.8) 85.4 (18.0) 83.5 (15.8) 84.8 (17.3)
 IMC (kg/m2), media (SD) 29.8 (5.3) 29.4 (5.9) 29.6 (5.5) 29.3 (5.2) 29.5 (5.4)
 
Diagnóstico principal, n (%)a
 Maníacob 35 (58.3) 28 (52.8) 63 (55.8) 30 (58.8) 93 (56.7)
 Mixtoc 25 (41.7) 25 (47.2) 50 (44.2) 21 (41.2) 71 (43.3)
 Tiempo de evolución del trastorno bipolar (años), media (DE) 13.7 (7.8) 13.8 (9.5) 13.7 (8.6) 14.4 (8.6) 13.9 (8.6)
 
Duración del episodio actual, n (%)
 <1 semana 3 (5.0) 4 (7.5) 7 (6.2) 2 (3.9) 9 (5.5)
 1 a <2 semanas 16 (26.7) 17 (32.1) 33 (29.2) 17 (33.3) 50 (30.5)
 2 a <3 semanas 25 (41.7) 15 (28.3) 40 (35.4) 18 (35.3) 58 (35.4)
 3 a  ≤4 semanas 16 (26.7) 16 (30.2) 32 (28.3) 14 (27.5) 46 (28.0)
 >4 semanas 0 (0.0) 1 (1.9) 1 (0.9) 0 (0.0) 1 (0.6)

a Esta información se obtuvo durante el periodo de selección inicial del ensayo de tratamiento agudo.

Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, cuarta edición, revisión de texto (DSM-IV-TR) categoría 296.4x.

c DSM-IV-TR categoría 296.6x.

ASN, asenapina; ATS, grupo de todos los pacientes tratados; IMC, índice de masa corporal;  PBO, placebo;   DE, desviación estándar.

3.2. Seguridad/tolerabilidad

No se registró ninguna muerte durante el ensayo. Ocho pacientes presentaron AAET graves: 3 (5,0%) en el grupo de PBO/ASN 5 mg, 2 (3,8%) en el grupo de ASN 5 mg/ASN 5 mg, y 3 (5,9%) en el grupo de ASN 10 mg/ASN 10 mg. Cinco pacientes presentaron ≥ 1 AAG: 3 (5,0%) en el grupo de PBO/ASN 5 mg, 0 (0,0%) en el grupo de ASN 5 mg/ASN 5 mg, y 2 (3,9%) en el grupo de ASN 10 mg/ASN 10 mg. La mayor parte de los AAG (3/5) correspondieron a la clase de los trastornos psiquiátricos y estuvieron relacionados con el trastorno bipolar I subyacente del paciente. Un paciente (del grupo de ASN 10 mg/ASN 10 mg) presentó un AAG cardiaco. El día 21 del estudio, este paciente, un varón blanco de 42 años, presentó un dolor torácico y fue hospitalizado; se recuperó y fue dado de alta del hospital el día 27 del estudio. Se abandonó el tratamiento con ASN a causa de la falta de eficacia y la última dosis administrada lo fue el día 57 del estudio. Otro paciente (del grupo de PBO/ASN 5 mg) presentó un AAG hepatobiliar. El día 22 del estudio, este paciente, una mujer blanca de 50 años de edad, fue hospitalizada por un trastorno de la vesícula biliar que se resolvió, y la paciente fue dada de alta el día 23 del estudio. El tratamiento con ASN no se suspendió y la paciente completó el estudio según lo establecido en el protocolo. La proporción de pacientes que abandonaron el tratamiento a causa de AA fue similar en los grupos de PBO/ASN 5 mg (11,7%), ASN 5 mg/ASN 5 mg (11,3%) y global de ASN 5 mg (11,5%), y fue ligeramente inferior en el grupo de ASN 10 mg/ASN 10 mg (7,8%). Se registraron trastornos psiquiátricos y del sistema nervioso central que motivaron un abandono del tratamiento en los tres grupos de tratamiento distintos (5,0% PBO/ASN 5 mg, 5,7% ASN 5 mg/ASN 5 mg y 7,8% ASN 10 mg/ASN 10 mg).

Globalmente, la incidencia de AAET fue mayor en el grupo de PBO/ASN 5 mg (68,3% con ≥ 1 AAET) en comparación con los grupos de ASN 5 mg/ASN 5 mg (54,7%) y ASN 10 mg/ASN 10 mg (51,0%). Los AAET de mayor prevalencia fueron los clasificados como trastornos del sistema nervioso, de tal manera que 39 pacientes presentaron AAET correspondientes a esta clase: 31,7% (19/60) pacientes en el grupo de PBO/ASN 5 mg, 22,6% (12/53) pacientes en el grupo de ASN 5 mg/ASN 5 mg, y 15,7% (8/51) pacientes en el grupo de ASN 10 mg/ASN 10 mg. En general, los AAET de la parte 1 fueron más frecuentes en el grupo de tratamiento con PBO/ASN 5 mg (Tabla 2). En la parte 1, los acontecimientos adversos de mareo se dieron tan tolo en el grupo de tratamiento con PBO/ASN 5 mg (5,0%, 3/60). No se apreció una relación dosis-respuesta en los AAET de la parte 1. En la parte 1 los AAG/AA causantes de abandono del tratamiento consistieron en somnolencia (en 1 paciente [1,9%] del grupo de ASN 5 mg/ASN 5 mg y 1 paciente [2,0%] del grupo de ASN 10 mg/ASN 10 mg) y sedación (en 1 paciente [1,7%] del grupo de PBO/ASN 5 mg).

Tabla 2

Resumen de experiencias adversas clave (ATS).

 

PBO/ASN 5 mg n=60 ASN 5 mg/ASN 5 mg n=53 ASN 5 mg overall n=113 ASN 10 mg/ASN 10 mg  n=51
Pacientes con AAET de parte 1, n (%) a
 ≥1 AAET de parte 1 20 (33.3) 8 (15.1) 28 (24.8) 8 (15.7)
 
AAET de parte 1
 Somnolencia, sedación, hipersomnia combinadas 11 (18.3) 6 (11.3) 17 (15.0) 3 (5.9)
 SEP 7 (11.7) 1 (1.9) 8 (7.1) 3 (5.9)
 Acatisia 5 (8.3) 1 (1.9) 6 (5.3) 1 (2.0)
 Hipoestesia oral combinada con disgeusia 6 (10.0) 1 (1.9) 7 (6.2) 0 (0.0)
 Insomnio 4 (6.7) 0 (0.0) 4 (3.5) 3 (5.9)
 Mareo 3 (5.0) 0 (0.0) 3 (2.7) 0 (0.0)
 ≥7% de aumento de pesob 5 (8.9) 7 (13.7) 12 (11.2) 8 (16.3)
 
Pacientes con AAET de parte 2, n (%) c
 ≥1 AAET de parte 2 24 (40.0) 17 (32.1) 41 (36.3) 14 (27.5)
 
Pacientes con AAET de parte 3, n (%) d
 ≥1 AAET de parte 3 28 (46.7) 23 (43.4) 51 (45.1) 19 (37.3)
 
Pacientes con AAET, n (%)
 ≥1 AAET 41 (68.3) 29 (54.7) 70 (61.9) 26 (51.0)
 
Pacientes con AAET (incidencia ≥ 5%, aparecidos en ≥1 grupo de tratamiento), n (%)
 
Trastornos del sistema nervioso
 Sedación 6 (10.0) 3 (5.7) 9 (8.0) 2 (3.9)
 Cefalea 4 (6.7) 2 (3.8) 6 (5.3) 3 (5.9)
 Somnoliencia 5 (8.3) 3 (5.7) 8 (7.1) 1 (2.0)
 Acatisia 5 (8.3) 1 (1.9) 6 (5.3) 1 (2.0)
 Mareo 3 (5.0) 0 (0.0) 3 (2.7) 0 (0.0)
 
Trastornos gastrointestinales
 Hipoestesia oral 5 (8.3) 0 (0.0) 5 (4.4) 0 (0.0)
 Diarrea 0 (0.0) 1 (1.9) 1 (0.9) 3 (5.9)
 Dolor dental 0 (0.0) 3 (5.7) 3 (2.7) 0 (0.0)
 
Trastornos psiquiátricos
 Depresión 0 (0.0) 4 (7.5) 4 (3.5) 3 (5.9)
 Insomnio 4 (6.7) 0 (0.0) 4 (3.5) 3 (5.9)
 
Infecciones e infestaciones
 Infección de vías respiratorias altas 7 (11.7) 2 (3.8) 9 (8.0) 2 (3.9)
 
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de intervenciones
 Sobredosis accidental 4 (6.7) 2 (3.8) 6 (5.3) 2 (3.9)
 
Trastornos vasculares
 Hipertensión 1 (1.7) 3 (5.7) 4 (3.5) 1 (2.0)

a AAET de la parte 1, parámetros de seguridad o AA de especial interés identificados a priori/predefinidos según la clase de fármaco.

b TEl denominador para los porcentajes es el número de sujetos para los que se disponía de datos en la situación basal y al final del estudio: PBO/ASN 5 mg, n=56; ASN 5 mg/ASN 5 mg, n=51; ASN 5 mg global, n=107; ASN 10 mg/ASN 10 mg, n=49.

c AAET de la parte 2, cambio respecto a la situación basal al final del estudio en los valores de glucosa en ayunas, triglicéridos en ayunas, colesterol en ayunas, prolactina, insulina en ayunas y hemoglobina glucosilada y AAET específicos con una incidencia de 4 ≥ pacientes en alguno de los grupos de tratamiento.

d AAET de la parte 3, todos los demás AA, y límites de cambio predefinidos.

ASN, asenapina; ATS, grupo de todos los pacientes tratados; SEP, síntomas extrapiramidales;  PBO, placebo;   AAET, acontecimientos adversos emergentes durante el tratamiento.

El aumento de peso (≥ 7% de aumento al final del estudio respecto al valor basal del ensayo de tratamiento agudo) fue más frecuente en el grupo de ASN 10 mg/ASN 10 mg que en los demás grupos de tratamiento  (tabla 2). Se registró un aumento de peso como AAET en 2 pacientes (uno del grupo de PBO/ASN 5 mg y uno del grupo de ASN 5 mg/ASN 5 mg).

En la parte 2, los AAET se registraron con la máxima frecuencia en el grupo de tratamiento con PBO/ASN 5 mg, de tal manera que un 40,0% de los pacientes presentaron ≥ 1 AAET de la parte 2, en comparación con el 32,1% en el grupo de ASN 5 mg/ASN 5 mg y el 27,5% en el grupo de ASN 10 mg/ASN 10 mg (Tabla 2). Los AAET más frecuentes de la parte 2 fueron los siguientes: sedación, infección de vías respiratorias altas, cefalea y somnolencia. El AAET de hipoestesia oral se dio tan solo en los pacientes del grupo de PBO/ASN 5 mg (5 pacientes, 8,3%). Se registró como mínimo 1 AAET de la parte 3 en un 46,7% de los pacientes del grupo de PBO/ASN 5 mg, un 43,4 % de los pacientes del grupo de ASN 5 mg/ASN 5 mg, y un 37,3 % de los pacientes del grupo de ASN 10 mg/ASN 10 mg (Tabla 2).

En la tabla 3 se presenta un resumen de los valores medios de los parámetros metabólicos, lipídicos y endocrinos en la situación basal del estudio de tratamiento agudo, en la situación basal del estudio de extensión y al final del estudio. Entre la situación basal del estudio de extensión y el final del estudio se observaron aumentos de los niveles medios de prolactina en todos los grupos de tratamiento, siendo el incremento más importante el observado en el grupo de ASN 10 mg/ASN 10 mg. Se observaron niveles de prolactina >4 veces el límite superior de la normalidad (PDLC para la prolactina) en 3 pacientes (uno del grupo de PBO/ASN 5 mg y dos del grupo de ASN 10 mg/ASN 10 mg). No se registró ningún AAET relacionado con anomalías de la prolactina. Hubo un aumento medio de la insulina en el grupo de ASN 10 mg/ASN 10 mg, pero no en el de ASN 5 mg/ASN 5 mg. Se observaron también aumentos medios en todos los grupos para la glucosa y en los grupos de ASN 5 mg/ASN 5 mg y ASN 10 mg/ASN 10 mg para los triglicéridos en ayunas.

Tabla 3

Resumen de parámetros metabólicos, lipídicos y endocrinos (ATS).

 

Parámetro PBO/ASN 5 mgn=60 ASN 5 mg/ASN 5 mgn=53 ASN 5 mg overall n=113 ASN 10 mg/ASN 10 mg n=51
n Media (SD) n Media (SD) n Media (SD) n Media (SD)
Prolactina, ng/mL
 Situación basal del ensayo de tratamiento agudo 58 11.9 (10.5) 53 13.6 (22.5) 111 12.7 (17.3) 50 9.4 (6.1)
 Situación basal del ensayo de extensión 58 8.6 (11.3) 50 21.4 (18.9) 108 14.5 (16.5) 51 23.8 (24.6)
 Variable de valoración del estudio 55 15.1 (14.4) 50 17.6 (24.4) 105 16.3 (19.7) 49 22.3 (32.0)
 Cambioa 55 3.2 (16.7) 50 3.6 (17.5) 105 3.4 (17.0) 49 12.7 (32.5)
 
Insulina, μU/mL
 Situación basal del ensayo de tratamiento agudo 58 18.7 (13.7) 53 29.4 (42.0) 111 23.8 (31.0) 49 18.5 (19.9)
 Situación basal del ensayo de extensión 58 15.5 (17.6) 51 23.4 (30.8) 109 19.2 (24.9) 49 21.2 (27.1)
 Variable de valoración del estudio 55 20.2 (14.5) 48 29.8 (40.7) 103 24.7 (30.0) 49 28.0 (55.4)
 Cambioa 55 0.6 (19.0) 48 −1.2 (50.3) 103 −0.2 (36.8) 48 10.2 (49.8)
 
Colesterol total, mg/dL
 Situación basal del ensayo de tratamiento agudo 58 186.7 (39.3) 53 198.7 (49.0) 111 192.5 (44.4) 50 197.9 (43.4)
 Situación basal del ensayo de extensión 58 181.3 (38.6) 50 197.2 (44.3) 108 188.6 (41.9) 51 192.3 (40.7)
 Variable de valoración del estudio 55 180.1 (41.9) 50 201.3 (46.9) 105 190.2 (45.4) 50 195.8 (47.0)
 Cambioa 55 −4.7 (30.7) 50 3.4 (35.3) 105 −0.9 (33.1) 50 −1.3 (32.8)
 
Triglicéridos en ayunas, mg/dL
 Situación basal del ensayo de tratamiento agudo 51 133.8 (108.1) 47 140.4 (83.6) 98 137.0 (96.7) 45 133.5 (71.2)
 Situación basal del ensayo de extensión 54 94.8 (45.0) 44 132.5 (92.4) 98 111.7 (72.4) 48 127.1 (66.2)
 Variable de valoración del estudio 52 122.4 (75.4) 43 146.7 (86.7) 95 133.4 (81.2) 46 145.9 (86.9)
 Cambioa 49 −9.5 (80.3) 41 9.0 (75.9) 90 −1.1 (78.5) 45 10.6 (62.9)
 
Glucosa, mg/dL
 Situación basal del ensayo de tratamiento agudo 59 96.1 (14.6) 53 96.9 (18.1) 112 96.5 (16.3) 50 92.8 (15.8)
 Situación basal del ensayo de extensión 58 93.8 (16.5) 50 101.7 (32.3) 108 97.5 (25.3) 51 98.7 (18.3)
 Variable de valoración del estudio 55 98.2 (15.0) 50 103.6 (31.4) 105 100.8 (24.2) 50 97.3 (15.5)
 Cambioa 55 2.6 (14.9) 50 7.0 (29.4) 105 4.7 (23.0) 50 3.9 (16.3)
 
Hemoglobina glucosilada, %
 Situación basal del ensayo de tratamiento agudo 58 5.5 (0.5) 53 5.5 (0.5) 111 5.5 (0.5) 50 5.4 (0.5)
 Situación basal del ensayo de extensión 58 5.5 (0.5) 51 5.6 (0.6) 109 5.6 (0.6) 51 5.5 (0.5)
 Variable de valoración del estudio 54 5.5 (0.4) 50 5.7 (1.3) 104 5.6 (1.0) 48 5.5 (0.4)
 Cambioa 54 0.0 (0.3) 50 0.2 (1.1) 104 0.1 (0.8) 48 0.0 (0.4)

a Cambio entre la situación basal del ensayo de tratamiento agudo y el final del estudio.

ASN, asenapina; ATS, grupo de todos los pacientes tratados; PBO, placebo.

Situación basal del ensayo de tratamiento agudo: última evaluación disponible antes de la primera dosis de medicación del ensayo de tratamiento agudo.

Situación basal del ensayo de extensión: última evaluación disponible antes de la primera dosis de medicación del ensayo de extensión.

Final del estudio: última evaluación disponible posterior a la basal en la fecha de la última dosis + 7 días o antes.

3.3. Eficacia

La media de cambio de los parámetros de eficacia en la situación basal del ensayo de tratamiento agudo, en la situación basal del estudio de extensión y al final del estudio se resumen en la tabla 4. El cambio de la puntuación total de la YMRS respecto a la situación basal del ensayo de tratamiento agudo en este ensayo de extensión no controlado indicó que la mejoría en la manía en el ensayo controlado de tratamiento agudo se mantuvo a lo largo de todo el estudio de extensión no controlado, y fue similar en los diversos grupos de tratamiento. La media de mínimos cuadrados (LS) del cambio en la puntuación total de la YMRS CO en el día 182 (final del estudio de extensión) respecto a la situación basal del ensayo de tratamiento agudo fue de −22,3 en el grupo de PBO/ASN 5 mg, −22,9 en el grupo de ASN 5 mg/ASN 5 mg y −22,0 en el grupo de ASN 10 mg/ASN 10 mg.

Tabla 4

Parámetros de eficacia en la situación basal del ensayo de tratamiento agudo, la situación basal del ensayo de extensión y el final del estudio (FAS).

 

PBO/ASN 5 mg ASN 5 mg/ASN 5 mg ASN 10 mg/ASN 10 mg
Puntuación total de la YMRS N Media (SD) N Media (SD) N Media (SD)
Situación basal del ensayo de tratamiento agudo 59 29.8 (5.6) 52 28.3 (5.0) 50 31.4 (5.0)
Situación basal del ensayo de extensión 59 18.1 (10.7) 52 13.3 (8.6) 50 13.8 (8.9)
Final del estudio 57 7.7 (7.1) 50 6.5 (7.2) 50 8.3 (7.7)
Respondedores en la YMRS N n (%) N n (%) N n (%)
Situación basal del ensayo de extensión 59 26 (44.1) 52 26 (50.0) 50 29 (58.0)
Final del estudio 57 50 (87.7) 50 44 (88.0) 50 42 (84.0)
Pacientes con remisión en la YMRS N n (%) N n (%) N n (%)
Situación basal del ensayo de extensión 59 20 (33.9) 52 23 (44.2) 50 25 (50.0)
Final del estudio 57 44 (77.2) 50 43 (86.0) 50 34 (68.0)
CGI-BP-OS N Media de puntuación global (SD) N Media de puntuación global (SD) N Media de puntuación global (SD)
Situación basal del ensayo de tratamiento agudo 59 4.4 (0.5) 52 4.5 (0.7) 50 4.7 (0.5)
Situación basal del ensayo de extensión 59 3.3 (1.1) 52 2.7 (0.9) 50 2.8 (1.1)
Final del estudio 57 2.2 (1.1) 50 2.1 (1.1) 50 2.2 (1.2)
Respondedores en la CGI-BP-I N n (%) N n (%) N n (%)
Situación basal del ensayo de extensión 59 45 (76.3) 52 47 (90.4) 50 45 (90.0)
Final del estudio 57 51 (89.5) 50 42 (84.0) 50 40 (80.0)

ASN, asenapina; CGI-BP-I, escala de Impresión Clínica Global-Manía Bipolar-Mejoría; CGI-BP-OS, escala de Impresión Clínica Global-Gravedad Global; FAS, grupo de análisis completo;  PBO, placebo;   DE, desviación estándar; YMRS, escala de Evaluación de la Manía de Young.

Situación basal del ensayo de tratamiento agudo: última evaluación disponible antes de la primera dosis de medicación del ensayo de tratamiento agudo.

Situación basal del ensayo de extensión: última evaluación disponible antes de la primera dosis de medicación del ensayo de extensión.

Final del estudio: última evaluación disponible posterior a la basal en la fecha de la última dosis +3 días o antes.

Respondedores en la YMRS: sujetos que presentaron una disminución de al menos un 50% en esa visita respecto a la puntuación total de la YMRS en la situación basal del ensayo de tratamiento agudo.

Pacientes con remisión en la YMRS: sujetos con una puntuación total de la YMRS ≤ 12 en esa visita.

Los aumentos de la tasa de respondedores en la YMRS CO respecto a la situación basal del ensayo de extensión fueron del +43,6% en el grupo de PBO/ASN 5 mg, +38,0% en el grupo de ASN 5 mg/ASN 5 mg y +26,0% en el grupo de ASN 10 mg/ASN 10 mg. Los aumentos de la tasa de pacientes en remisión en la YMRS CO respecto a la situación basal del ensayo de extensión fueron del +43,3% en el grupo de PBO/ASN 5 mg y +41,8% en el grupo de ASN 5 mg/ASN 5 mg, pero fue algo inferior, de un +18,0%, en el grupo de ASN 10 mg/ASN 10 mg.

El cambio de la puntuación de la CGI-BP-OS respecto a la situación basal del ensayo de tratamiento agudo en este ensayo de extensión no controlado indicó que la mejoría en cuanto a la gravedad global de la enfermedad bipolar se mantenía durante todo el transcurso del estudio y era similar en los diversos grupos de tratamiento. La media LS del cambio de las puntuaciones de la CGI-BP-OS CO  al final del ensayo de extensión respecto a la situación basal del ensayo de tratamiento agudo  fue de  -2,3 en el grupo de PBO/ASN 5 mg, -2,4 en el grupo de ASN 5 mg/ASN 5 mg y -2,3 en el grupo de ASN 10 mg/ASN 10 mg.

Se observó un aumento de las tasas de respuesta global en la CGI-BP-I CO en el grupo de PBO/ASN 5 mg, aunque hubo pocos cambios notables respecto al valor basal del ensayo de extensión en el grupo de ASN 5 mg/ASN 5 mg o en el de ASN 10 mg/ASN 10 mg. Las variaciones en la incidencia de respondedores globales en la CGI-BP-I CO  al final del estudio respecto a la situación basal del ensayo de extensión fueron las siguientes: PBO/ASN 5 mg, +13,2%; ASN 5 mg/ASN 5 mg, −6,4%; ASN 10 mg/ASN 10 mg, −10,0%.

En general, los resultados obtenidos con el método de LOCF fueron similares a los antes indicados del método de CO.

4. Discusión

El tratamiento a largo plazo con dosis fijas de ASN (5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día) fue, en general, seguro y bien tolerado en pacientes adultos con un episodio agudo maníaco o mixto asociado a un trastorno bipolar I tratados durante un periodo de hasta 29 semanas. En este ensayo de extensión a largo plazo no se observaron nuevas señales de alarma en cuanto a la seguridad/tolerabilidad. El patrón general de los AAET y la tasa de abandonos debidos a ellos fueron similares a lo observado durante el ensayo a largo plazo de ASN en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo (Schoemaker et al., 2010). La sedación y la somnolencia fueron los AAET de la parte 1 registrados con más frecuencia y pueden ser factores limitantes del tratamiento en una minoría de los pacientes. Conjuntamente con la acatisia, la cefalea, el mareo y la hipoestesia oral, estos AAET de la parte 1 se dieron con más frecuencia en los pacientes tratados con PBO durante el ensayo de tratamiento agudo y ASN 5 mg durante la extensión a largo plazo en comparación con los demás grupos de tratamiento, y no parecieron ser dosis-dependientes. Esto sugiere que algunos de los AAET que se producen al iniciar el tratamiento pueden resolverse con el paso del tiempo. La tasa de abandonos del tratamiento a causa de AA fue similar en todos los grupos de tratamiento, lo cual sugiere que la mayoría de los pacientes pueden mantener una buena adherencia a su régimen de tratamiento incluso con la dosis superior de ASN. Los AA causantes de un abandono del estudio fueron en su mayor parte trastornos psiquiátricos y del sistema nervioso central, y se dieron en todos los grupos. No hubo ninguna muerte durante este estudio de extensión a largo plazo y la mayor parte de los AAG correspondieron a trastornos psiquiátricos relacionados con el trastorno bipolar I subyacente del paciente.

En total, el 12,8% de los pacientes tratados con ASN presentaron un aumento de peso que podía tener relevancia clínica (≥ 7% de aumento del peso corporal al final del estudio en comparación con la situación basal del ensayo de tratamiento agudo). Hubo una tendencia a una mayor incidencia de aumentos de peso de ≥ 7% en los pacientes que recibieron tratamiento con ASN 10 mg/ASN 10 mg (16,3%) en comparación con los demás grupos de tratamientos (grupo de PBO/ASN 5 mg, 8,9%; grupo de ASN 5 mg/ASN 5 mg, 13,7%; grupo de ASN 5 mg, 11,2%). De entre los pacientes en los que el aumento de peso cumplió el criterio de PDLC, el aumento de peso se registró como un AAET en 2 casos. Entre la situación basal del ensayo de extensión y el final del estudio, se observaron aumentos de los valores medios de glucosa y prolactina en todos los grupos de tratamiento. Los aumentos de la prolactina fueron máximos en el grupo de ASN 10 mg/ASN 10 mg, aunque hubo una amplia variabilidad en estas determinaciones, como indican los valores elevados de la desviación estándar. A pesar de los aumentos observados en los niveles medios de prolactina, hubo un porcentaje bajo de pacientes (1,8%, 3 de 164 pacientes) que presentaron valores que cumplían los niveles de PDLC, y no se registró ningún AAET relacionado con anomalías de la prolactina en este estudio. En algunos grupos hubo también un aumento medio por lo que respecta a los valores en ayunas de triglicéridos e insulina, mientras que el colesterol total aumentó tan solo en el grupo de ASN 5 mg/ASN 5 mg.

A lo largo de este ensayo de extensión doble ciego, no controlado, de 26 semanas, los resultados de las evaluaciones de la manía y de la gravedad global de la enfermedad indicaron una mejoría a lo largo del tiempo. Sin embargo, estos resultados no son concluyentes debido a la confusión introducida por el carácter no controlado del diseño del ensayo.
 

4.1. Limitaciones

Este estudio tuvo algunos puntos fuertes destacables, incluido el tamaño muestral relativamente grande, el tratamiento doble ciego, la duración prolongada del tratamiento y la vigilancia a largo plazo de los AAET. Sin embargo, el estudio tuvo también limitaciones notables, como la ausencia de un grupo de tratamiento con un comparador a lo largo del periodo de extensión de 26 semanas, que limita las conclusiones, cabe pensar que en mayor medida respecto a la eficacia que respecto a la seguridad/tolerabilidad. Además, este ensayo no tuvo la potencia suficiente para realizar comparaciones directas de ASN 5 mg dos veces al día frente a 10 mg dos veces al día, y esto hace que las conclusiones respecto a la dependencia de la dosis que presentan los resultados sean especialmente difíciles de extraer. No se obtuvieron datos de farmacocinética, por lo que no se dispone de los niveles plasmáticos del fármaco tras un tratamiento a largo plazo. No se evaluó el aumento de peso clínicamente relevante (aumento ≥ 7%) entre la situación basal del ensayo de extensión y el final del estudio, por lo que no se pueden extraer conclusiones respecto a la posible estabilización del cambio del peso. Además, un estudio de extensión tiende a incluir a los pacientes que han respondido al fármaco  y en los que este ha sido  bien tolerado y razonablemente seguro.

Asimismo, debe señalarse que nuestros resultados pueden no ser aplicables a poblaciones más generales de pacientes con trastorno bipolar debido a los criterios de inclusión y exclusión utilizados en el ensayo. Además, es preciso tener en cuenta que  los pacientes fueron incluidos en función de los criterios diagnósticos del DSM-IV-TR, que luego han sido actualizados en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, quinta edición (DSM-5), y ello limita la interpretación de nuestros resultados respecto a la clasificación nosológica del DSM-5. Por ejemplo, el DSM-IV-TR definía los estados mixtos como la presencia simultánea de episodios umbral de manía y depresión mayor (DSM-IV-TR, 2000), mientras que en el DSM-5 se ha sustituido el diagnóstico de episodio mixto por el especificador más inclusivo de características mixtas (≥ 3 síntomas de polo opuesto)  que puede aplicarse a episodios umbral de manía, hipomanía e incluso depresión mayor (American Psychiatric Association, 2013). Aunque no está claro de qué manera deben interpretarse los resultados de un estudio clínico realizado con el empleo de los criterios del DSM-IV para los episodios maníacos y mixtos  en el contexto del DSM-5 (que diagnosticaría episodios maníacos con y sin características mixtas, pero no episodios mixtos), este estudio hace énfasis en la seguridad/tolerabilidad más que en la eficacia, y ello puede atenuar esta limitación.

5. Conclusión

El tratamiento a largo plazo con ASN 5 mg y 10 mg dos veces al día fue, en general, seguro y bien tolerado en pacientes adultos con un episodio agudo maníaco o mixto asociado a un trastorno bipolar I tratados durante un periodo de hasta 29 semanas. No se apreció una dependencia de la dosis para los AAET predefinidos, y los AAG se debieron fundamentalmente al trastorno bipolar I subyacente de los pacientes. Además, los efectos metabólicos de ASN en este ensayo no controlado parecen ser coherentes con los resultados de ensayos anteriores.

Declaraciones de intereses de los autores

Se indican a continuación las relaciones económicas de los autores con compañías cuyos productos pueden estar relacionados con el presente trabajo, según lo declarado por los propios autores. El Dr. Terence Ketter ha sido asesor científico de Merck & Co, Inc. y de Forest Research Institute, una filial de Allergan. El Dr. Ketter tiene, además, intereses económicos, acuerdos o filiación con una o varias organizaciones que podrían ser percibidos como conflictos de intereses reales o aparentes. En los últimos 3 años, el Dr. Ketter ha recibido subvenciones/apoyo para investigación (a través de la Stanford University) de  Agency for Healthcare Research and Quality, AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Cephalon Inc. (actualmente Teva Pharmaceuticals), Eli Lilly and Company, Merck & Co., Inc., Pfizer, Inc. y Sunovion Pharmaceuticals; ha sido consultor/miembro de consejos asesores de  Allergan, Inc., Avanir Pharmaceuticals, Depotmed, Forest Pharmaceuticals, Genentech, Janssen Pharmaceuticals, Merck & Co., Inc., Myriad Genetic Laboratories, Inc., ProPhase, Sunovion Pharmaceuticals y Teva Pharmaceuticals; ha recibido honorarios por conferencias (NO pagos como miembro del panel de conferenciantes) de Abbott Laboratories, Inc., GlaxoSmithKline, Otsuka Pharmaceuticals, Pfizer, Inc. y Sunovion Pharmaceuticals; y ha recibido pagos por derechos de autor de American Psychiatric Publishing, Inc. Además la esposa del Dr. Ketter es empleada y posee acciones de Janssen Pharmaceuticals. El Dr. Suresh Durgam y el Dr. Xiao Wu son empleados de Allergan, Inc., y pueden poseer acciones de la compañía. El Dr. Ronald Landbloom y la Dra. Mary Mackle son empleados de Merck y poseen acciones de la compañía. El Dr. Maju Mathews era empleado de Forest Research Institute, una filial de Allergan  cuando se realizó el estudio y posee acciones de la compañía.

Agradecimientos

Este estudio fue financiado por el Forest Research Institute, Inc., una filial de Allergan. El estudio fue diseñado por Merck & Co, Inc.  Todos los autores tuvieron pleno acceso a los datos después de completado el estudio y se responsabilizan del trabajo descrito en este artículo. Todos los autores cumplieron los criterios de autoría del CIERM y participaron en al menos una de las siguientes tareas: concepción, diseño, obtención de los datos, análisis, análisis estadístico, interpretación de los datos y elaboración de la versión preliminar/revisión en cuanto a contenido intelectual importante. Todos los autores dieron su aprobación final al artículo publicado. No hubo honorarios/pagos por la autoría. Los autores agradecen a Linda Snow-Adami y Linda Kelly sus importantes contribuciones al estudio.

Se dispuso de ayuda de redacción y editorial prestada a los autores por Elizabeth Crane, PhD, Arbor Communications, Ann Arbor, MI, con la financiación de Forest Research Institute, Inc., una filial de Allergan.

Apéndice A. Suplemento

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Material suplementario

 

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Filiación

a Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, EEUU

b Allergan, Jersey City, NJ, EEUU

c Merck, Whitehouse Station, NJ, EEUU

d Forest Research Institute, an Allergan affiliate, Jersey City, NJ, EEUU

Correspondencia: Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stanford University School of Medicine, 401 Quarry Road, MC5723, Stanford, CA 94305, EEUU.

Título y publicación originales:

“Long-term safety and tolerability of asenapine: A double-blind, uncontrolled, long-term extension trial in adults with an acute manic or mixed episode associated with bipolar I disorder”, Terence A. Ketter, Suresh Durgam, Ronald Landbloom, Mary Mackle, Xiao Wu, Maju Mathews, Journal of Affective disorders, Volume 207, Jan 2017, Pages 384-392.

© de la traducción al español: 2016 Elsevier España, S.L.U.

© 2016 Allergan plc. Published by Elsevier B.V. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

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