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Evaluación sistemática de la biopsia de médula ósea en casos de sospecha de mielofibrosis primaria. Propuesta de informe diagnóstico estandarizado. Consenso de expertos de las SEAP/SEHH

Rev Esp Patol. 2014;47(4):210-7

Resumen

Se ha elaborado un consenso aplicando la metodología Delphi para acordar cuál debe ser la sistemática de evaluación e información de las biopsias de médula ósea en las neoplasias mieloproliferativas crónicas, especialmente en casos de mielofibrosis primaria (MFP). Un panel de 10 expertos hematopatólogos ha elaborado un cuestionario que se ha remitido a 37 hematopatólogos con preguntas acerca de los datos clínicos, analíticos y moleculares a conocer en la fase pre-analítica, parámetros histopatológicos a evaluar y contenido del informe diagnóstico final. Se realizaron 2 rondas buscando un consenso mínimo del 70% para los parámetros imprescindibles y recomendables. A partir de los resultados del consenso se elabora y propone un prototipo de informe histopatológico para informar de manera homogénea y reproducible los casos de MFP.

Abstract

A consensus based on Delphi methodology was developed to produce a guide for the evaluation and reporting of bone marrow biopsies in patients with a clinical suspicion of myeloproliferative neoplasm with fibrosis. Ten expert haematopathologists formulated a questionnaire including: clinical and laboratory data required before regarding a biopsy suspicious for primary myelofibrosis (PMF), descriptive aspects to be reported and the main histopathological differential diagnoses to be considered. It was circulated among 37 hematopathologists and consensus was defined when more than 70% of the experts “strongly agreed” or “agreed” after two rounds. The recommendations gave rise to a proposal for a standardized diagnostic report form to aid in the diagnostic workup and homogeneous reporting of cases with a clinical suspicion of PMF.

Palabras clave: Neoplasias mieloproliferativas, Mielofibrosis primaria, Biopsia de médula ósea, Informe histopatológico, Reticulina.

Keywords: Myeloproliferative neoplasms, Primary myelofibrosis, Bone marrow biopsy, Histopathological report, Reticulin.

Introducción

El diagnóstico de las neoplasias mieloproliferativas (NMP) crónicas y cuadros de tipo neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas (NMD/NMP) se basa en la combinación de hallazgos clínicos, morfológicos, fenotípicos y moleculares 1 . La evaluación de los hallazgos morfológicos en la biopsia de médula ósea (MO) es esencial en este proceso diagnóstico, ya que la biopsia cilindro de MO permite evaluar la celularidad y el estroma medular. Esto es especialmente cierto en los casos en los que se asocia fibrosis que limita significativamente la representatividad de la muestra de aspirado de MO. Así, la biopsia es esencial siempre que hay mielofibrosis 1 y la información que proporciona resulta fundamental en la clasificación de varios procesos mieloproliferativos, especialmente en las NMP crónicas, al encontrarse incluida dentro de sus propios criterios diagnósticos.

En este sentido, la fibrosis medular es el evento central en NMP crónicas como la mielofibrosis primaria (MFP) 1 y estadios avanzados de policitemia vera (PV) y trombocitemia esencial (TE). Además de las NMP crónicas, la fibrosis medular está presente en casos de síndrome mielodisplásico (SMD) y NMD/NMP con marcado impacto clínico.

Con el objeto de estandarizar la evaluación de la biopsia medular se han consensuado sistemas de gradación de la fibrosis y de la celularidad hematopoyética 2 , y se ha demostrado que la intensidad de la fibrosis medular tiene impacto clínico tanto en la MFP3 and 4como en los SMD5, 6, and 7.

El diagnóstico tradicional de las NMP crónicas se basa en los diferentes patrones histopatológicos que se correlacionan con los diferentes tipos de estas neoplasias. Así, la valoración semicuantitativa y estandarizada de las alteraciones en la megacariopoyesis, contenido en fibras de reticulina, eritropoyesis y granulopoyesis y celularidad permite discriminar con alta fiabilidad los diferentes tipos de NMP crónicas 8 .

En este sentido, recientemente se han obtenido unas recomendaciones consensuadas por un grupo de hematopatólogos expertos a nivel nacional, que resumen los parámetros clínicos, de laboratorio e histopatológicos a considerar en el estudio diagnóstico de un paciente con sospecha de MFP 9 .

El objetivo del presente trabajo es proponer un modelo de informe estandarizado de la biopsia de MO con MFP que incluya de forma estructurada esas recomendaciones. Asimismo se incorporan consejos sobre la evaluación óptima de la muestra.

La sistematización de los procesos interpretativos y la generación de un informe estandarizado permitirán analizar de forma más homogénea datos procedentes de diversos centros en estudios sobre la dinámica de la enfermedad, cruciales en estos momentos en los que se dispone de nuevos fármacos que modulan significativamente la historia natural de la misma10, 11, 12, 13, and 14.

Material y métodos

Para elaborar estas recomendaciones sobre el informe diagnóstico estandarizado de la biopsia de MO, se buscó el consenso de un grupo de expertos hematopatólogos a nivel nacional. Se tuvieron en cuenta un conjunto de parámetros clínicos, de laboratorio e histopatológicos a considerar en el estudio de un paciente con sospecha de MFP 9 . Este consenso se generó utilizando el método Delphi. Brevemente, un comité de 10 expertos hematopatólogos elaboró un cuestionario que se envió a 37 expertos en hematopatología a nivel nacional, en una primera ronda del Delphi. Las preguntas se agruparon en 3 temas principales: datos clínicos y de laboratorio mínimos considerados necesarios previamente a abordar una biopsia por sospecha de MFP, aspectos descriptivos a notificar específicamente y principales diagnósticos histológicos diferenciales a considerar en el informe histopatológico. Las opiniones emitidas en esta primera ronda fueron evaluadas y discutidas por el comité inicial de expertos, que remitió de nuevo el cuestionario al panel de hematopatólogos en una segunda ronda, esta vez con comentarios sobre las respuestas emitidas. La propuesta del contenido final del informe con las recomendaciones de evaluación se basa en el consenso obtenido tras esta segunda ronda del Delphi. Las opiniones se miden utilizando una escala Likert de 4 puntos, oscilando desde «muy de acuerdo» a «muy en desacuerdo». El consenso se definió como el apoyo de más del 70% de los expertos a un elemento, habiendo respondido con «muy de acuerdo» o «de acuerdo».

De este modo se sugirieron los elementos necesarios y deseables en relación con los mínimos datos clínicos y de laboratorio considerados necesarios previamente a evaluar una biopsia por sospecha de MFP, los aspectos descriptivos mínimos considerados necesarios a notificar en el informe de la biopsia de MO y las entidades a considerar en el diagnóstico histopatológico diferencial antes de realizar el diagnóstico final en el informe histopatológico.

Estos parámetros se han integrado en un informe histopatológico tipo que los resume. Se ha incluido una discusión de cada apartado basada en una revisión crítica de la literatura y en la experiencia del grupo redactor de esta guía.

Resultados

En la tabla 1 se muestran las recomendaciones finales del estudio de consenso 9 .

Tabla 1 Recomendaciones finales: datos clínicos y de laboratorio mínimos que se consideran necesarios previamente a abordar una biopsia por sospecha de MFP, mínimos aspectos histopatológicos a notificar específicamente y diagnóstico diferencial histopatológico a considerar al realizar el diagnóstico

Datos imprescindibles Datos recomendables
Información clínica y de laboratorio (fase prediagnóstica)
 Edad Síntomas constitucionales
 Esplenomegalia palpable Presencia de dacriocitos en sangre periférica
 Cifra de hemoglobina Estado mutacional de MPL W515K/L
 Recuento de leucocitos y recuento diferencial de leucocitos Estudio citogenético de médula ósea o sangre periférica
 Recuento de plaquetas Presencia de 7-10 áreas intertrabeculares
 Cuadro leucoeritroblástico en SP Tinción immunohistoquímica para CD34
 Cifra de LDH Tinción tricrómica de Masson
 Estado mutacional de BCR-ABL1  
 Estado mutacional de JAK2  
 Tinción de reticulina  
 Control interno de la tinción de reticulina  
 Estado mutacional de CALR a  
 
Aspectos histopatológicos (fase diagnóstica o analítica)
 Valoración de la celularidad global Cantidad y morfología de trabéculas óseas
 Presencia o ausencia de osteoesclerosis Disrupción de celularidad por fibrosis
 Morfología de los megacariocitos Distribución de celularidad granulocítica
 Localización de los megacariocitos Cantidad de celularidad eritroide
 Cantidad de precursores de serie granulocítica Presencia de dilatación sinusoidal
 Clasificación de la mielofibrosis de MF0 a MF3 (4 grados) EUMNET/OMS Presencia de hematopoyesis intrasinusoidal
 Propuesta de diagnóstico  
 
Diagnóstico diferencial histopatológico
 MFP vs PV MFP vs LMC BCR-ABL1 positiva
 MFP vs TE MFP vs LMC atípica BCR-ABL1 negativa
 MFP prefibrótica vs PV MFP vs LMMC
 MFP prefibrótica vs TE MFP vs neoplasias mieloides con eosinofilia
  MFP vs SMD con mielofibrosis
  MFP vs panmielosis aguda con mielofibrosis

a La nueva evidencia disponible hace imprescindible obtener asimismo información acerca del estado mutacional del gen CALRETICULINA.

De manera resumida en la fase prediagnóstica o preanalítica el panel de expertos considera imprescindible que el patólogo conozca los datos de la edad del paciente, la presencia o no de esplenomegalia palpable, las cifras de hemoglobina, el recuento leucocitario y de plaquetas, la presencia de cuadro leucoeritroblástico, la cuantificación de LDH y el estado mutacional de los genesBCR-ABL1yJAK2. La nueva evidencia disponible hace imprescindible obtener asimismo información acerca del estado mutacional del genCALRETICULINA. Los datos publicados posteriormente a la generación de este consenso demuestran que las mutaciones en el exón 9 del genCALRse encuentran hasta en el 88% de los casos de MFP sin mutaciones en JAK2 o MPL15 and 16, así como en un porcentaje significativo de casos con TE (67-71%). Durante esta fase de la evaluación se recomienda también obtener información sobre posibles síntomas constitucionales, existencia de dacriocitos en sangre periférica y estado mutacional del genMPL. Para la evaluación de la muestra se recomienda una biopsia que al menos contenga 7 a 10 áreas intertrabeculares como mínimo y la realización de una tinción inmunohistoquímica para CD34 y un tricrómico de Masson para evaluar adecuadamente la muestra.

Los parámetros morfológicos que deben ser evaluados de forma imprescindible en la fase diagnóstica o analítica incluyen la valoración de la celularidad global, la presencia o ausencia de osteoesclerosis, la morfología y localización de los megacariocitos, la cantidad de precursores de la serie granulocítica, la tinción de reticulina con control interno y la clasificación de la mielofibrosis de MF0 a MF3 (escala de 4 grados propuesta por EUMNET/OMS). Es recomendable en esta fase evaluar la cantidad y morfología de las trabéculas óseas, la disrupción de la celularidad por fibrosis, la distribución de la celularidad granulocítica, la cantidad de eritropoyesis y la presencia de dilatación sinusoidal con o sin hematopoyesis intrasinusoidal.

Por último, el panel de expertos considera que, en el momento de elaborar el diagnóstico, el patólogo debe poner especial atención al diagnóstico diferencial del caso con otras NMP cuyos rasgos pueden llevar a confusión y que pueden asociarse a mielofibrosis, entre las que cabe destacar la PV y la TE evolucionadas, así como poner especial atención en distinguir los casos de MFP en fase prefibrótica de la TE y de la PV, ya que ambas pueden asociarse a fibrosis leve (MF1). El panel de expertos considera también recomendable que el patólogo considere otros diagnósticos diferenciales antes de emitir su informe definitivo, entre los que cabe destacar la leucemia mieloide crónicaBCR-ABL1positiva, la leucemia mieloide crónica atípicaBCR-ABL1negativa, la leucemia mielomonocítica crónica, neoplasias mieloides con eosinofilia y mutaciones enPDGFRA,PDGFRBoFGFR1, SMD con mielofibrosis, y la panmielosis aguda con mielofibrosis.

El panel de expertos considera muy importante que el informe anatomopatológico contenga una serie mínima de epígrafes que reflejen la evaluación histopatológica del caso. En la tabla 2 se muestra un informe histopatológico tipo. De forma resumida, en la descripción macroscópica debe incluirse información acerca del tipo de fijación empleada, del tipo de descalcificación y del número y de la longitud de los cilindros examinados. El informe debe contener además información sobre aspectos histopatológicos que incluyen la calidad de la muestra, la valoración de la celularidad global, la descripción de la celularidad por líneas incluyendo la cantidad y la localización de sus componentes, especialmente en la serie megacariocítica, la presencia o no de hematopoyesis intrasinusoidal y la evaluación de la fibrosis. El informe debe recoger también información acerca de la presencia o ausencia de osteoesclerosis, morfología de las trabéculas óseas y de los sinusoides y cantidad de precursores inmaduros si se realiza tinción para CD34. Por último, el grupo de expertos considera que todo informe debe contener un epígrafe con el diagnóstico histopatológico final elaborado por el patólogo conforme a la denominación de las NMP crónicas recogidas en la clasificación de la OMS y que incluya el grado de fibrosis según la escala EUMNET/OMS (Tabla 2 and Tabla 3).

Tabla 2 Informe histopatológico. Médula ósea: biopsia

Descripción macroscópica
 - Tipo de fijación:
 - Tipo de decalcificación:
 - Número de cilindros:
 - Longitud de los cilindros (cm):
 
Descripción microscópica
 - Calidad de la muestra. Número de espacios intertrabeculares evaluables
 - Valoración de la celularidad hematopoyética global en relación con la edad del paciente
 - Descripción de la celularidad por líneas:
  ○ Topografía (localización, agregados sí/no, laxos/densos) y morfología de los megacariocitos
  ○ Cantidad y localización de la celularidad granulocítica
  ○ Cantidad y localización de la celularidad eritroide
 - Presencia de hematopoyesis intrasinusoidal
 - Valoración de la fibrosis:
  ○ Tinción de reticulina (control interno de la tinción)
  ○ Gradación del depósito de reticulina según escala EUMNET/WHO. Presencia de depósito de colágeno (tricrómico de Masson)
  ○ Presencia o ausencia de osteoesclerosis y estimación de la cantidad y morfología de las trabéculas óseas
  ○ Presencia de dilatación sinusoidal
  ○ Presencia de proliferación vascular (tinción inmunohistoquímica para CD34)
 
Diagnóstico histopatológico
 A) Diagnóstico histopatológico:
  - Neoplasia mieloproliferativa crónica de tipo mielofibrosis primaria en fase fibrótica
  - Neoplasia mieloproliferativa crónica de tipo mielofibrosis primaria en fase prefibrótica
  - Neoplasia mieloproliferativa crónica de tipo trombocitemia esencial
  - Neoplasia mieloproliferativa crónica de tipo policitemia vera
  - Neoplasia mieloproliferativa crónica de tipo leucemia mieloide crónica BCR-ABL1 positiva
  - Neoplasia mieloproliferativa crónica inclasificable
  - Neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa crónica de tipo leucemia mielomonocítica crónica
  - Neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa crónica de tipo leucemia mieloide crónica atípica (BCR-ABL1 negativa)
  - Neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa crónica inclasificable (incluye anemia refractaria con sideroblastos en anillo y trombocitosis marcada)
  - Cambios concordantes con síndrome mielodisplásico (especificar subtipo según OMS 2008)
  - Neoplasias mieloides y linfoides con eosinofilia y alteraciones en PDGFRA, PDGFRB o FGFR1
  - Leucemia mieloide aguda y neoplasias relacionadas (según OMS 2008)
 B) Grado de fibrosis (según EUMNET/WHO): MF-0 a MF-3
 C) Notas

Tabla 3 Gradación de la fibrosis medular (EUMNET/OMS)

Grado EUMNET/OMS Descripción
MF0 Reticulina lineal dispersa, sin intersecciones
MF1 Depósito fino de reticulina con varias o frecuentes intersecciones
MF2 Depósito denso y difuso con extensas intersecciones y focos ocasionales de colágeno
MF3 Depósito denso y difuso con abundantes intersecciones y presencia de haces de colágeno

Discusión y comentarios

Calidad de la biopsia de médula ósea

La biopsia/cilindro de MO permite evaluar la celularidad global y la topografía, la proporción y la maduración de la celularidad hematopoyética. A diferencia del aspirado, permite asimismo la evaluación del estroma medular, por lo que es necesaria en todos los casos con sospecha de fibrosis 1 . La muestra de biopsia debe contener entre 7 y 10 áreas intertrabeculares9 and 2. Es preferible tener en cuenta este criterio en lugar de la longitud del cilindro (al menos 1,5 cm según la OMS), pues la localización subcortical de algunas biopsias o una toma de muestra tangencial a la superficie del hueso pueden limitar la representatividad a pesar de tener una longitud de 1,5 cm.

Valoración de la celularidad hematopoyética global en relación con la edad del paciente

La proporción de celularidad hematopoyética decae a lo largo de la vida del individuo, de modo que las proporciones entre tejido adiposo y celularidad hematopoyética varían a lo largo del tiempo 17-17 . Como referencia, véase la tabla 4 . En los procesos mieloproliferativos crónicos las variaciones en la celularidad global son útiles como marcador diagnóstico. Así, por ejemplo, mientras que las MO con MFP en fase inicial muestran una hipercelularidad global, especialmente a expensas de serie granulocítica y megacariocítica, los casos de TE muestran normocelularidad global o incluso leve hipocelularidad1 and 19.

Tabla 4 Evolución de la celularidad medular con la edad

Edad (años) % de área hematopoyética
20-30 60-70
40-60 40-50
≥ 70 30-40

Rangos de variación normal de la celularidad hematopoyética en función del grupo etario.

De Thiele et al. 2 , Hartsock et al. 17 , Fong et al. 18 y Hartsock et al. 17 .

Descripción de la celularidad por líneas de diferenciación

Las variaciones en la proporción relativa de las diferentes series (relación mieloeritroide) y las alteraciones morfológicas a nivel citológico y de localización en la serie megacariocítica son claves diagnósticas en las NMP crónicas. Los casos de MFP, especialmente en fase inicial, muestran una marcada proliferación de la serie granulocítica con localización paratrabecular y maduración adecuada y disminución de los precursores eritroides (relación mieloeritroide aumentada)8 and 19. La morfología celular, el agrupamiento y la localización de los megacariocitos son características en los casos de MFP. Se observan típicamente grupos densos de megacariocitos de tamaño intermedio o grande con núcleos de morfología irregular (bulbosos, en forma de nube), cromatina densa y alta relación núcleo:citoplasma. Estos grupos se traslocan de forma característica al espacio paratrabecular. También se observan núcleos desnudos de megacariocitos1 and 20. En los casos de mielofibrosis post-PV los megacariocitos suelen mantener una morfología y una topografía típicas de PV (núcleo normal o hiperlobulado, no forman agregados) 21 .

Valoración de la fibrosis

La tinción de reticulina es la base para la cuantificación de la fibrosis en MO. Es esencial realizar esta tinción en todos los casos de biopsia de MO y controlar la calidad de la misma evaluando las áreas perivasculares2 and 9. La gradación del depósito de reticulina se realizará según la escala EUMNET/WHO (4 grados, de 0 a 3), valorando las áreas con celularidad hematopoyética 2 ( tabla 3 ). Es esencial especificar la presencia o ausencia de osteoesclerosis y recomendable concretar la cantidad y la morfología de las trabéculas óseas, así como otros datos indirectos de fibrosis, como la dilatación sinusoidal y la proliferación vascular objetivada con antiCD34. En relación con el depósito de colágeno (visualizado mediante la técnica de tricrómico de Masson), se considera recomendable incluirlo en el estudio diagnóstico, aunque no es imprescindible para graduar la fibrosis según la escala EUMNET/WHO.

Es esencial que en el informe histopatológico se incluya una propuesta de diagnóstico (diagnóstico histopatológico) basada en la integración de los hallazgos clínicos y de laboratorio y los hallazgos histopatológicos. En esta fase interpretativa se deben tener en cuenta las diferentes entidades que plantean un diagnóstico diferencial, en especial otras NMP crónicas ( fig. 1 ). Es esencial valorar el diagnóstico diferencial de las formas de MFP en fase prefibrótica con TE y PV 22 . Otras entidades que hay que considerar son la leucemia mieloide crónicaBCR/ABL1positiva, los cuadros de neoplasia mieloproliferativa crónica inclasificable (que suelen corresponder a fases iniciales o muy evolucionadas de PV, TE o MFP), las NMD/NMP crónicas de tipo leucemia mielomonocítica crónica, leucemia mieloide crónica atípica (BCR-ABL1negativa) e inclasificable (incluye anemia refractaria con sideroblastos en anillo y trombocitosis marcada), cuadros de SMD (especificar subtipo según OMS), neoplasias mieloides y linfoides con eosinofilia y alteraciones enPDGFRA,PDGFRBoFGFR1y leucemia mieloide aguda y neoplasias relacionadas 23 ( fig. 2 ).

gr1

Figura 1 A-C) Microfotografías de biopsia de MO en caso representativo de mielofibrosis primaria en fase inicial o celular. Obsérvese la hipercelularidad global acompañada de agregados densos de megacariocitos con atipia. Se observa disposición paratrabecular de los agregados, así como un foco de hematopoyesis intrasinusoidal (B). La fibrosis reticulínica es incipiente (C) (grado 1 de la EUMNET/OMS). D-F) Microfotografías de biopsia de MO en caso representativo de mielofibrosis primaria en fase avanzada. Obsérvese el aumento en el depósito de reticulina (F) (grado 3 de la EUMNET-OMS). G-I) Microfotografías de biopsia de MO en un caso representativo de mielofibrosis pospolicitemia vera. Hay expansión de las 3 series (panmielosis). Es característica la presencia de serie megacariocítica con agregados laxos en localización paratrabecular. Los núcleos son de características habituales o hiperlobulados, sin displasia significativa. En este caso se observa fibrosis reticulínica significativa (grado 2 de la EUMNET/OMS).

gr2

Figura 2 A-C) Serie de microfotografías que ilustran un caso de síndrome mielodisplásico con fibrosis relevante. A) El examen citológico del frotis de sangre periférica muestra anisocitosis y hematíes en lágrima, serie blanca con rasgos dismórficos e hipogranulación y una figura de pseudopelger-huet. B) La biopsia cilindro de la MO permite identificar displasia en megacariocitos con algunos pequeños e hipolobulados, así como alteraciones en la maduración de la serie granulocítica. Se observa un depósito denso y difuso de fibras de reticulina (fibrosis grado 3 de la EUMNET/OMS). D) Microfotografía de la biopsia de MO de un caso de neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa crónica de tipo anemia refractaria con sideroblastos en anillo y esplenomegalia. En esta entidad se observa característicamente en la MO la proliferación de megacariocitos grandes e hiperlobulados, semejantes a los observados en la trombocitemia esencial. Se debe considerar en el diagnóstico diferencial de un caso con probable mielofibrosis. E,F) Microfotografías que muestran la biopsia de MO de un caso con neoplasia mieloproliferativa crónica de tipo leucemia mielomonocítica crónica con fibrosis. En estos casos destaca la proliferación de serie granulocítica acompañada de alteraciones en los megacariocitos (megacariocitos de núcleos con alteraciones en lobulación y megacariocitos enanos). Hasta el 30% de los casos se pueden acompañar de fibrosis leve a moderada. En F se observa una imagen de hematopoyesis intrasinusoidal, marcador indirecto de la fibrosis medular.

Conclusiones

El diagnóstico de los procesos mieloproliferativos crónicos y cuadros de tipo mielodisplásico/mieloproliferativo se basa en la combinación de hallazgos clínicos, morfológicos, fenotípicos y moleculares 1 , por lo que es esencial una estrecha colaboración entre hematopatólogos y clínicos 24 . La aplicación de estos criterios clínicos, histopatológicos y moleculares de forma integrada en el proceso diagnóstico es factible y se han desarrollado y aplicado herramientas de consenso (metodología Delphi) para definir los elementos necesarios y deseables tanto en la fase prediagnóstica o preanalítica (datos clínicos y de laboratorio y aspectos descriptivos mínimos considerados necesarios en el informe de la biopsia de MO) como en la fase diagnóstica o analítica (propuesta de diagnóstico y diagnóstico histopatológico diferencial) antes de realizar el diagnóstico final 9 . Estos parámetros se han integrado ahora en una propuesta de informe histopatológico tipo que los resume. Este informe diagnóstico estandarizado facilitará el proceso diagnóstico en sí y permitirá analizar comparativamente datos procedentes de diversos centros en estudios sobre la dinámica de las NMP crónicas en relación con las nuevas terapias disponibles.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

SMM, AA, CB, AF, MF, JFG, MG, EMA, JM, JMR Y MR han recibido honorarios de Novartis Farmaceutica SA en calidad de consultores externos.

RC es empleada de Novartis Farmacéutica SA.

Agradecimientos

Los autores quieren agradecer a los expertos del Club Español de Linfomas que han participado desinteresadamente en la encuesta a partir de la que se han desarrollado estas guías: doctores Magdalena Adrados, Javier Alcácer, Soledad Alonso, Augusto Álvarez, Ramiro Álvarez, F. Javier Alves, Águeda Bas, Carmen Bellas, Juanjo Borrero, Francisca Camacho, Carmen Camacho, José Castellví, Fina Climent, Francesc Felipo Berlanga, Margarita Elices, Amalia Fernández, Pilar Forcada, Manuel Florentino Fresno, Mónica García-Cosío, Raimundo García del Moral, Joaquín González-Carreró, M. Isabel Hierro, Carmen Lobo, Consuelo López, José Luis Mate, Antonio Martínez, Daniel Martínez, Miguel Ángel Martínez, Estella Matutes, Francisco Mazorra, José Onrubia, Carlos Perez-Seoane, Miguel A. Piris, Carlos Santonja, Sandra Sapia, Gustavo Tapia, Manuel Vaquero.

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Footnotes

a Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, España

b Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Quirón, Madrid, España

c Servicio de Hematología, Hospital del Mar, Barcelona, España

d Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínico de Valencia, Valencia, España

e Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínico Universitario de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, La Coruña, España

f Servicio de Anatomía Patológica, MD Anderson Cancer Center, Madrid, España

g Servicio de Anatomía Patológica, Hospital General de Cataluña, Sant Cugat del Vallès, Barcelona, España

h Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario y Politécnico de La Fe, Valencia, España

i Servicio de Anatomía Patológica, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España

j Novartis Oncology Spain, Barcelona, España

k Servicio de Hematología, Hospital Universitario de Canarias, San Cristóbal de La Laguna, Tenerife, España

l Sección de Hematopatología, Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínic, IDIBAPS, Barcelona, España

lowast Autor para correspondencia.

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