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Sangrado mayor e ictus hemorrágico con los anticoagulantes orales directos en pacientes con insuficiencia renal

Chest. 2016;149(6):1516-1524

Fundamento

Los anticoagulantes orales directos (ACOD) se emplean como alternativa al tratamiento antitrombótico tradicional. Sin embargo, no se ha determinado el perfil de seguridad de los ACOD en pacientes con insuficiencia renal (IR).

Métodos

Se llevó a cabo una revisión sistemática para evaluar la seguridad observada de los ACOD en comparación con los antagonistas de la vitamina K (AVK) en pacientes con IR y un aclaramiento de creatinina (AclCre) estimado de < 50 mL/min o un AclCre de 50 a 80 mL/min. Se realizó una búsqueda en las bases de datos de MEDLINE, EMBASE, Cochrane y el Clinical Trials Registry ( ClinicalTrials.gov ) para identificar ensayos clínicos aleatorizados incluidos hasta noviembre de 2015. Se agruparon los datos con el empleo tanto de modelos frecuentistas tradicionales como de modelos de efectos aleatorios bayesianos.

Resultados

Nueve ensayos cumplían los criterios de inclusión. De los 94.897 participantes, 54.667 (58%) presentaban IR. En comparación con los AVK, los ACOD se asociaron a una disminución significativa del riesgo de sangrado mayor en los pacientes con un AclCre de 50 a 80 mL/min (riesgo relativo, 0,87 [IC del 95%, 0,81-0,93]) y a una reducción no significativa del riesgo de sangrado mayor en los pacientes con un AclCre < 50 mL/min (riesgo relativo, 0,83 [IC del 95%, 0,68-1,02]); no hubo evidencia de heterogeneidad significativa. Las comparaciones indirectas, con el empleo de un análisis en red bayesiano, indicaron que apixabán se asoció a una disminución de la tasa de sangrados mayores en comparación con los demás ACOD en los pacientes con un AclCre < 50 mL/min. Los ACOD se asociaron a una disminución significativa del riesgo de ictus hemorrágico en comparación con los AVK en los pacientes con un AclCre < 50 mL/min o de entre 50 y 80 mL/min.

Conclusiones

Como clase, los ACOD se asocian a una reducción del riesgo de ictus hemorrágico en comparación con los AVK en los pacientes con IR. Sin embargo, los distintos ACOD pueden diferir entre sí en su riesgo relativo de sangrado mayor en los pacientes con un AclCre < 50 mL/min.

Registro de ensayo

Registro PROSPERO; Nº.: CRD42014013730; URL: http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD42014013730

Palabras clave: tratamiento antitrombótico; fibrilación auricular; TVP; embolia pulmonar; ictus.

Abreviaturas: FA = fibrilación auricular; ICr = intervalo de credibilidad; ACOD = anticoagulante oral directo; FDA = Food and Drug Administration de Estados Unidos; AclCre = aclaramiento de creatinina estimado; ECA = ensayo clínico aleatorizado; IR = insuficiencia renal; RR = riesgo relativo; TRT = tiempo de permanencia en rango terapéutico; AVK = antagonista de la vitamina K filiación: De la Division of Clinical Pharmacy (Dres. Raccah, Perlman y Matok), Institute for Drug Research, School of Pharmacy.

Contenido

Los pacientes con insuficiencia renal (IR) se encuentran en una situación que les predispone a presentar un riesgo superior de tromboembolismo y a un aumento de la tendencia a la hemorragia. 1 Sin embargo, con frecuencia está indicado un tratamiento anticoagulante cuando los pacientes con IR presentan fibrilación auricular (FA) o TEV. 2 3 4 5

Recientemente han aparecido los anticoagulantes orales directos (ACOD), es decir, dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán, como alternativas a los antagonistas de la vitamina K (AVK) para la prevención del TEV o de las embolias sistémicas y el ictus en los pacientes con un aumento del riesgo de TEV o FA. En comparación con el tratamiento tradicional con AVK, el tratamiento con ACOD tiene una relación dosis-respuesta más predecible, menos interacciones con alimentos y con otros fármacos, una semivida en plasma más corta y una mejor relación eficacia/seguridad. 6 Se ha resaltado la mejora de la seguridad que proporcionan los ACOD por lo que respecta a su menor riesgo de hemorragia intracraneal, según lo indicado por los ensayos de fase III de los ACOD. 7 8 9 Sin embargo, existe cierta incertidumbre respecto al uso clínico de los ACOD en los pacientes con IR.

Las guías de práctica clínica actuales no suelen diferenciar entre los distintos ACOD en sus recomendaciones. Sin embargo, los diversos ACOD difieren en lo relativo a su mecanismo de acción y su farmacocinética. Todos los ACOD muestran un cierto grado de excreción renal, de tal manera que los niveles más altos son los que se observan con dabigatrán (80%), seguido de edoxabán (50%), rivaroxabán (35%) y apixabán (27%). 10 11 12 13 14 Los pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado (AclCre) < 30 mL/min para rivaroxabán, edoxabán y dabigatrán, y un AclCre  < 25 mL/minpara apixabán, fueron excluidos de los ensayos clínicos de fase III. 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Por consiguiente, las guías de práctica clínica aconsejan un uso cuidadoso de los ACOD en los pacientes con IR e incluyen recomendaciones de vigilancia de la función renal, ajuste de las dosis y uso restringido de estos fármacos en los pacientes con IR grave. 24 25 Dado que los datos existentes sobre la seguridad de los ACOD en los pacientes con IR son limitados, no está claro en qué medida debe respaldarse su empleo en los pacientes con IR.

Dada la escasez de datos sobre el uso de los ACOD en la IR, hemos realizado una revisión sistemática y metanálisis para resumir y evaluar la seguridad de los ACOD en los pacientes con IR. Concretamente, evaluamos si los ACOD reducen el riesgo de sangrado mayor y de ictus hemorrágico, en comparación con los AVK, en pacientes con IR.

Material y métodos

Origen de los datos y búsqueda bibliográfica

Para la revisión sistemática se siguieron las directrices de referencia de Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses. 26 La revisión sistemática se realizó con el empleo de las bases de datos MEDLINE, EMBASE y Cochrane hasta noviembre de 2015, con objeto de identificar todos los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicados en los que se hubiera realizado una comparación de los ACOD en la FA no valvular o en el tratamiento del TEV, frente a la asistencia estándar. Se identificaron los estudios pertinentes con el empleo de los siguientes términos de búsqueda: controlled clinical trial, CT, Phase III trials, apixaban, rivaroxaban, dabigatran, edoxaban, NOAC y new oral anticoagulant. A continuación, se realizó una búsqueda y evaluación de las revisiones sistemáticas publicadas, los recursos disponibles online, abstracts de congresos y ClinicalTrials.gov con objeto de asegurar la identificación de todos los estudios publicados y no publicados. No se aplicó ninguna restricción en cuanto a idioma o fecha. El protocolo está documentado online en el registro PROSPERO (CRD42014013730). Dado que este estudio consistió en una revisión y metanálisis, no se requirió la autorización por un comité de ética de investigación interno.

Selección de los estudios

Dos investigadores (B. H. R. y A. Perlman) identificaron y extrajeron la información de los artículos, de manera independiente, para su posible inclusión. Las discrepancias se resolvieron por consenso. El grado de IR se definió según los criterios empleados en los ensayos incluidos, basándose en los siguientes grupos: AclCre < 50 mL/min y AclCre de 50 a 80 mL/min. Aunque los pacientes con un AclCre < 30 o 25 mL/min fueron excluidos formalmente de estos ensayos, en unos pocos de estos ensayos se ha descrito la inclusión de este tipo de pacientes (121 pacientes en el estudio Effective Anticoagulation With Factor Xa in Next Generation Treatment of Atrial Fibrillation [ENGAGE AF], 27 77 en el estudio Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy [RE-LY], 14 270 en el estudio Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation [ARISTOTLE], 11 y ocho en el estudio Rivaroxaban Once-Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation [ROCKET AF], 10 un total de 476 pacientes).

La variable de valoración principal para el presente análisis se definió como la hemorragia intracraneal o sangrado mayor o, cuando se presentaban datos al respecto, la combinación de sangrado mayor con sangrado no mayor clínicamente trascendente. 16 17 18 22 28

Data Extraction and Quality Assessment

Extracción de los datos y evaluación de la calidad Dos miembros del equipo extrajeron los datos de interés de cada artículo. Se extrajeron también los resultados de interés de Drugs@FDA ,la página web de datos de acceso libre de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos. Se evaluó la calidad de los estudios con la herramienta de valoración del riesgo de sesgo en ECA de la Cochrane Collaboration. 29

Criterios de selección

Se aplicaron los siguientes criterios de selección para determinar la elegibilidad cualitativa: ECA de pacientes adultos en los que se comparara dabigatrán etexilato, rivaroxabán, apixabán o edoxabán con un comparador activo en la FA no valvular o el TEV. Se incluyeron todos los ECA que presentaban datos de seguridad según el grado de disfunción renal. Excluimos los ensayos de los ACOD utilizados para otras indicaciones, los estudios de farmacocinética en adultos sanos con el empleo de un placebo como comparador, las revisiones, las presentaciones de casos, los ensayos no aleatorizados y los estudios de observación.

Síntesis y análisis de los datos

Los análisis tradicionales (método frecuentista) se realizaron con el programa RevMan versión 5.3 (The Nordic Cochrane Centre, Cochrane Collaboration). Excluimos del análisis cualquier dato relativo a edoxabán en dosis de 30/15 mg procedente del estudio ENGAGE AF 16 ya que esta dosis no ha sido registrada en la FDA ni en Europa.

Se calcularon los riesgos relativos agrupados con efectos fijos y efectos aleatorios de Mantel-Haenszel y con efectos aleatorios, así como los IC del 95%, para resumir los resultados globales y los de los diversos grupos en los pacientes tratados con ACOD y con los fármacos comparadores. El valor de P para la heterogeneidad estadísticamente significativa se fijó en < 0,05, y se calculó el valor de I 2 para evaluar el grado de heterogeneidad. Si el valor de I 2 era > 50%, se utilizaba el modelo de efectos aleatorios de Mantel-Haenszel para el análisis.

Para evaluar las diferencias entre los distintos ACOD, se utilizaron metanálisis en red bayesianos para todos los parámetros de valoración. Las diferentes estrategias de tratamiento se consideraron nodos separados (AVK-dabigatrán, AVK-rivaroxabán, AVK-apixabán y AVK-edoxabán). Todos los metanálisis en red se llevaron a cabo con NetMeta- XL. 30 Se elaboraron modelos para el cálculo de los valores de hazard ratio y de los intervalos de credibilidad (ICr) del 95% con métodos de Monte Carlo en cadena de Markov. Para los análisis se realizaron metanálisis en red con valores previos vagos o no informativos. Revisamos y confirmamos la convergencia tras una fase de quemado (burn-in) con 10.000 simulaciones.

Los análisis se llevaron a cabo con el programa WinBUGS versión 1.4.3 (Unidad de Bioestadística de MRC). Se realizaron análisis de sensibilidad respecto a las diferencias en el efecto del tratamiento con la duración del estudio.

Resultados

Se llevó a cabo una búsqueda sistemática para el período comprendido entre octubre de 2013 y noviembre de 2015. Un total de 1.297 referencias cumplieron los criterios de búsqueda iniciales y 23 artículos cumplieron los criterios de inclusión. En 13 de estos artículos no había información sobre la seguridad en la IR; se trataba de los estudios Dabigatran vs Warfarin in the Treatment of Acute Venous Thromboembolism (RE-COVER) 31 32 y los estudios de Weitz et al, 33 Chung et al, 34 y Yamashita et al. 35 El estudio Apixaban vs Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes (AVERROES) se excluyó de los metanálisis finales debido a que era el único estudio en el que se utilizó una medicación antiagregante plaquetaria (ácido acetilsalicílico), y no un AVK, como fármaco comparador. 36 Así pues, se incluyeron nueve ensayos en los análisis finales ( Figura 1 ). 15 16 17 18 19 20 21 22 23

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Figura 1
Diagrama de flujo en el que se muestra la búsqueda bibliográfica sistemática y el proceso de selección de los estudios. ECA = ensayo controlado aleatorizado.

 

El fármaco comparador convencional en estos estudios fue warfarina o bien enoxaparina subcutánea seguida de warfarina. En los nueve estudios hubo un total de 94.879 pacientes, de los cuales 40.230 tenían una función renal normal, 40.681 un AclCre de 50 a 80 ml/min y 13.996 un AclCre; 50 mL/min. En la e-tabla 1 se resume la evaluación de la calidad de los estudios; el riesgo de sesgo global en los estudios incluidos fue bajo. Todos los ensayos fueron financiados por la industria farmacéutica. El período de seguimiento osciló entre 0,25 y 2,8 años. Las características principales de los ensayos incluidos se presentan en la tabla 1. Los pacientes con un AclCre < 30 mL/min en los estudios de rivaroxabán, edoxabán y dabigatrán, o con un AclCre < 25 mL/min en el caso de apixabán, fueron excluidos de los ECA. Sin embargo, algunos de los estudios indicaron haber incluido un número reducido de pacientes con un AclCre < 30 mL/min (476 pacientes). 11 10 14 27 Así pues, el análisis de los pacientes con un AclCre < 50 mL/min incluye a algunos pacientes con un AclCre < 30 mL/min.

Estudio Criterios de exclusión relativos al AclCre Número Población del estudio Intervención Control AclCre 50 a 80 ml: grupo de ACOD (número)/grupo de control (número) AclCre < 50 ml grupo de ACOD (número)/grupo de control (número)a a Seguimiento, años
RE-LY, 21 2009 AclCre < 30 mL/min 18.113 FA Dabigatrán 150 mg dos veces al día o 110 mg dos veces al día b Warfarina 5.655/2.989 2.428/1.126 2
EINSTEIN, 17 2010 AclCre < 30 mL/min 3.449 TEV agudo Rivaroxabán; 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de 20 mg una vez al día Enoxaparina seguida de warfarina 390/400 120/128 0,25, 0,5 o 1
EINSTEIN- PE, 19 2012 AclCre < 30 mL/min 4.832 EP aguda Rivaroxabán; 15 mg dos veces al día durante 3 semanas, seguido de 20 mg una vez al día Enoxaparina seguida de warfarina 634/593 209/192 0,25, 0,5 o 1
ROCKET AF, 20 2011 AclCre < 30 mL/min 14.264 FA Rivaroxabán 20 mg al día c Warfarina 3.313/3.410 1.502/1.476 1,6
ARISTOTLE, 36 2011 Cr > 221 μmol/L o AclCre < 25 mL/min 18.201 FA Apixabán 5 mg dos veces al día d Warfarina 3.817/3.770 1.502/1.515 1,8
J-ROCKET AF, 23 2012 AclCre < 30 mL/min 1.280 FA Rivaroxabán 15 mg al día e Warfarina 498/496 f 141/143 2,5
ENGAGE AF, 16 2013 AclCre < 30 mL/min 21.105 FA Edoxabán 30 o 60 mg una vez al día g Warfarina 2.985/3.030 1.287/1.348 2,8
Hokusai-VTE, 18 2013 AclCre < 30 mL/min 8.240 TEV agudo Edoxabán 60 al día g a 3.850/3.859 f 268/273 1
AMPLIFY, 15 2013 Cr > 221 μmol/ L o AclCre < 25 mL/min 5.395 TEV agudo Apixabán 10 mg dos veces al día seguido de 5 mg dos veces al día Enoxaparina seguida de warfarina 549/544 175/163 0,5

a Los análisis incluyeron un pequeño número de pacientes con insuficiencia renal grave.

b Los pacientes fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con dosis de 110 o 150 mg de dabigatrán.

c Se utilizó una dosis de 15 mg de rivaroxabán en los pacientes con un AclCre de 30 a 49 ml/min.

dSe utilizó una dosis de apixabán de 2,5 mg dos veces al día en los pacientes con ≥ 2 de los siguientes criterios: edad ≥ 80 años, peso ≤ 60 kg o concentración de Cr ≥ 1,5 mg/dl (133 μmol/l).

e Los pacientes con un AclCre de 30 a 49 ml/min en el momento de la aleatorización recibieron rivaroxabán oral en dosis de 10 mg una vez al día.

f AclCre > 50 ml/min.

g Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria al tratamiento con dosis de 60 o 30 mg de edoxabán. En los pacientes de ambos grupos, la dosis se redujo a la mitad si se daba alguna de las siguientes características en el momento de la aleatorización o durante el estudio: AclCre de 30 a 50 ml/min, peso ≤ 60 kg o uso concomitante de verapamilo o quinidina.

FA = fibrilación auricular; AMPLIFY = Apixaban for the Initial Management of Therapy; ARISTOTLE = Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation; Cr = creatinina; ACOD = anticoagulantes orales directos; AclCre = aclaramiento de creatinina estimado; ENGAGE AF = Effective Anticoagulation With Factor Xa in Next Generation Treatment of Atrial Fibrillation; J-ROCKET AF = Japanese Rivaroxaban Once-Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation OD = once daily; EP = embolia pulmonar; ECA = ensayo controlado aleatorizado; RE-LY = Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy; ROCKET AF = Rivaroxaban Once-Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation.

Tabla 1Características principales de los ECA incluidos en el metanálisis

 

Sangrado mayor

Los ACOD se asociaron a una disminución del riesgo de sangrado mayor en comparación con los AVK en los pacientes con un AclCre de 50 a 80 ml/min (riesgo relativo [RR], 0,87 [IC del 95%, 0,81-0,93]; P = 0,0001; I 2 = 0%). En los análisis de subgrupos, esta asociación fue significativa solo para apixabán y edoxabán ( e-figura 1A ).

Los ACOD se asociaron a una disminución sin significación estadística del riesgo de sangrado mayor en comparación con los AVK en los pacientes con un AclCre < 50 mL/min (RR, 0,83 [IC del 95%, 0,68- 1,02]; P = 0,08). La heterogeneidad fue alta, según indica el valor elevado del estadígrafo I 2 (65%). El análisis de subgrupos puso de manifiesto que apixabán y edoxabán se asociaban a una disminución del riesgo de sangrado mayor en los pacientes con un AclCre < 50 mL/min (apixabán — RR, 0,52 [IC del 95%, 0,40-0,68], P < 0,000001, I 2 = 0%; edoxabán — RR, 0,77 [IC del 95%, 0,62-0,96], P = 0,02, I 2 = 0%), mientras que no ocurrió así con rivaroxabán (RR, 1,00 [IC del 95%, 0,79-1,26], P = 0,99, I 2 = 22%) y dabigatrán (RR, 1,00 [IC del 95%, 0,81-1,24], P = 0,97) ( e-figura;1B ).

La probabilidad de que distintos ACOD puedan diferir en su riesgo de sangrado mayor se evaluó con el empleo de comparaciones indirectas a través de modelos de red bayesianos. En los pacientes con un AclCre de 50 a 80 ml/min, no se observaron diferencias significativas en el riesgo de sangrado mayor entre los diferentes ACOD ( Figura 2 A). Sin embargo, en los pacientes con un AclCre < 50 mL/min, apixabán se asoció a una disminución del riesgo de sangrado mayor en comparación con los demás ACOD ( Figura 2 B).

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Figura 2
A-B, Diferencia entre distintas medicaciones en cuanto al riesgo de sangrado mayor. A, Pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado (AclCre) de 50 a 80 ml/min; B, Pacientes con un AclCre < 50 mL/min. a Se utilizó una dosis de apixabán de 2,5 mg en los pacientes con ≥ 2 de los siguientes criterios: edad ≥ 80 años, peso ≤ 60 kg, o concentración de creatinina en suero ≥ 1.5 mg/dL (133 μmol/L). b Se utilizó una dosis de edoxabán de 30 mg en los pacientes con un AclCre < 50 mL/min o un peso ≤ 60 kg. c Se utilizó una dosis de rivaroxabán de 15/20 mg en los pacientes con un AclCre de 50 a 80 ml/min; se utilizó una dosis de rivaroxabán de 10/15 mg en los pacientes con un AclCre < 50 mL/min. ICr = intervalo de credibilidad.

 

Ictus hemorrágico

Los ACOD se asociaron a una disminución del riesgo de ictus hemorrágico en comparación con el tratamiento con AVK en los pacientes con un AclCre de 50 a 80 ml/min (RR, 0,43 [IC del 95%, 0,33-0,56]; P < 0,00001; I 2 = 0%) y en los pacientes con un AclCre < 50 mL/min (RR, 0,42 [IC del 95%, 0,30-0,61]; P < 0,00001; I 2 = 0%) ( Figura 3 ).

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Figura 3
A-B, Comparación del riesgo de ictus hemorrágico en pacientes con insuficiencia renal tratados con un ACOD en comparación con un AVK. Los gráficos de bosque presentan el riesgo relativo de ictus hemorrágico con los ACOD en comparación con el tratamiento estándar en pacientes con (A) AclCre de 50 a 80 ml/min y (B) AclCre < 50 mL/min. ARISTOTLE = Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation; ACOD = anticoagulante oral directo; ENGAGE AF = Effective Anticoagulation With Factor Xa in Next Generation Treatment of Atrial Fibrillation; J-ROCKET AF = Japanese Rivaroxaban Once-Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation M-H = prueba de Mantel-Haenszel; RE-LY = Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy; ROCKET AF = Rivaroxaban Once-Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation; AVK = antagonista de la vitamina K. Véase la explicación de las demás abreviaturas en el pie de la Figura 2. a Hemorragia intracraneal.

 

En los análisis de subgrupos, el tratamiento con ACOD en pacientes con FA se asoció a un riesgo de sangrado mayor significativamente inferior al observado con el tratamiento de AVK en los pacientes con un AclCre de 50 a 80 ml/min (RR, 0,89 [IC del 95%, 0,81-0,97]; P = 0,007; I 2 = 11%) y a unas tasas de sangrado mayor inferiores, aunque sin alcanzar significación, en los pacientes con un AclCre < 50 mL/min (RR, 0,86 [IC del 95%, 0,66-1,12]; P = 0,18; I 2 = 86%).En los pacientes con TEV, los ACOD se asociaron a un riesgo de sangrado mayor significativamente inferior al observado con los AVK en los pacientes con un AclCre de 50 a 80 ml/min (RR, 0,84 [IC del 95%, 0,74-0,94]; P < 0,004; I 2 = 0%) y a una tasa de sangrado mayor más baja, aunque sin alcanzar significación estadística, en los pacientes con un AclCre < 50 mL/min (RR, 0,77 [IC del 95%, 0,57-1,03]; P = 0,07; I 2 = 0%) ( e-figuras;2A, 2B ).

Los análisis de sensibilidad respecto a las diferencias de duración del estudio fueron similares al análisis de subgrupos realizado según la indicación. Todos los estudios realizados en el TEV fueron de una duración relativamente corta (< 1 año), y todos los estudios realizados en la FA fueron de mayor duración (> 1.6 años). El examen visual de los gráficos de embudo no mostró indicio alguno de sesgo de publicación ( e-figura 3 ).

Discusión

En este metanálisis en red, observamos que en los pacientes con un AclCre < 50 mL/min, apixabán se asocia a un riesgo de sangrado mayor inferior al de otros ACOD. Hasta donde nosotros sabemos, este metanálisis en red es la revisión más amplia realizada de la seguridad de los ACOD en pacientes con IR, con la inclusión de casi 94.879 pacientes, de los cuales 54.677 tenían IR. En los nueve ECA incluidos se evaluó a pacientes que recibieron tratamiento anticoagulante para la FA o el TEV y se presentaron datos sobre su seguridad en los pacientes con IR. En nuestro análisis se incluyeron datos de 12.962 a 21.202 pacientes con IR que no habían sido incluidos en metanálisis previos sobre la seguridad de los ACOD en pacientes con IR. 37 38 39 Nuestros resultados indican que los ACOD se asocian a un riesgo de ictus hemorrágico inferior al que presentan los AVK en los pacientes con IR. Las comparaciones indirectas realizadas con el empleo de un metanálisis en red bayesiano indicaron una diferencia creíble significativa entre los distintos ACOD en los pacientes con un AclCre < 50 mL/min; en comparación con los demás ACOD, apixabán se asoció a un riesgo de sangrado significativamente inferior en estos pacientes.

La reducción global del riesgo de sangrado mayor (en especial, ictus hemorrágico) asociada a los ACOD en comparación con los AVK podría tener varias explicaciones. Este efecto percibido podría ser el resultado de un uso subóptimo de warfarina. 40 En los pacientes tratados con AVK, un aumento del tiempo de permanencia en el rango terapéutico (TRT) se asocia a una mejora de los resultados de los pacientes, incluidos los resultados clínicos cardiovasculares. 41 Los análisis post-hoc de algunos de los ensayos de los ACOD indican que los efectos beneficiosos de dabigatrán en comparación con warfarina se atenuaron en los pacientes que tenían el mejor control del índice normalizado internacional. 40 El TRT descrito de los pacientes tratados con warfarina en esos ensayos fue de entre el 55 y el 68,4%. 10 11 14 27 Aunque el TRT descrito en contextos extrahospitalarios con frecuencia no es mejor, 42 no hay ningún estudio que haya comparado los ACOD con el patrón de referencia de warfarina combinado con la asistencia en una clínica de anticoagulación, en la que es frecuente que los TRT sean > 70%. 43

La posible disparidad observada en el riesgo de sangrado mayor entre apixabán y los demás ACOD en los pacientes con un AclCre < 50 mL/min podría explicarse por las diferencias farmacológicas existentes entre los distintos ACOD. Estos fármacos difieren de forma significativa en el grado en el que su farmacocinética se ve influida por la reducción de la función renal. Los ACOD se excretan en parte a través de los riñones, y el nivel máximo de excreción descrito es el de dabigatrán (80%), seguido de edoxabán (50%), rivaroxabán (35%) y apixabán (27 %). 10 11 12 13 14 En consecuencia, en los pacientes con un AclCre < 50 mL/min, el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo aumenta en entre 3,2 y 6,3 veces en el caso de dabigatrán 44 y en 1,75, 1,52 a 1,64, y 1,29 a 1,38 veces en el caso de edoxabán, rivaroxabán y apixabán, respectivamente. 11 27 45 Teniendo en cuenta lo indicado por estos datos, se utilizaron posologías ajustadas en los pacientes con un AclCre < 50 mL/min en algunos de los ensayos; sin embargo, no se realizó un ajuste de las dosis de dabigatrán. 21 En los ensayos clínicos se observaron también diferencias en el riesgo de tipos específicos de sangrado con los ACOD en comparación con los AVK. Se observaron tasas de sangrado gastrointestinal significativamente mayores en los pacientes tratados con rivaroxabán en comparación con los tratados con AVK 46 pero esto no ocurrió en los pacientes tratados con apixabán. 22 Estas diferencias farmacocinéticas, conjuntamente con los diversos ajustes de dosis de cada fármaco en los pacientes con IR, podrían haber comportado diferencias clínicamente trascendentes en la seguridad relativa de los distintos ACOD en el tratamiento de pacientes con IR.

Los resultados de nuestro estudio corroboran los principales resultados de cuatro metanálisis más pequeños publicados con anterioridad sobre los ACOD en la IR. 37 38 39 47 En comparación con los estudios previos, nuestro análisis incluyó datos de los cuatro ACOD actualmente autorizados (dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán). Además, evaluamos los resultados de seguridad en los pacientes con un AclCre de 50 a 80 ml/min y en los pacientes con un AclCre < 50 mL/min. Con el empleo de los datos de informes de la FDA accesibles en Drugs@FDA , incorporamos datos que no se presentaron en los artículos que describieron la seguridad de los ACOD en pacientes con IR y no se incluyeron en los metanálisis previos.

Por otra parte, nuestro análisis evaluó el menor riesgo comparativo de ictus hemorrágico con los ACOD, que es una complicación rara pero importante de los fármacos anticoagulantes orales. 48 El ictus hemorrágico asociado a los anticoagulantes comporta unas tasas elevadas de discapacidad y muerte. Se ha descrito que el riesgo de ictus hemorrágico se reduce en aproximadamente un 50% con los ACOD en comparación con el tratamiento antitrombótico estándar en la población general de pacientes. 8 Hasta donde nosotros sabemos, en este estudio se presenta por primera vez un riesgo de ictus hemorrágico menor en los pacientes con un AclCre de 50 a 80 ml/min o con un AclCre < 50 mL/minque fueron tratados con ACOD en comparación con AVK.

En la actualidad, se continúa recomendando el uso de AVK en los pacientes con una enfermedad renal terminal. 25 Sin embargo, en un metanálisis de estudios de observación se observó que el empleo de warfarina en estos pacientes tiene una relación riesgo/beneficio desfavorable. 49 Serán necesarios nuevos estudios para evaluar el uso de ACOD en pacientes con IR grave.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones que son comunes a las de todos los metanálisis. En primer lugar, para algunos de los análisis, hubo una heterogeneidad levada entre los distintos estudios incluidos. Para eludir la alta heterogeneidad de algunos estudios, se utilizó el modelo de efectos aleatorios, y exploramos la posibilidad de que la heterogeneidad pudiera ser atribuible a la seguridad de los diversos ACOD con el empleo de un modelo de metanálisis en red. 50 En segundo lugar, aunque 22 estudios cumplían los criterios de inclusión en nuestro análisis, tan solo en nueve de ellos se dispuso de datos de seguridad en los pacientes con IR. Los estudios que no incluimos en nuestro análisis eran en su mayor parte de menor tamaño e incluían tan solo 11.117 pacientes, mientras que en nuestro análisis se incluyó a 94.879 pacientes. Así pues, es improbable que los datos de resultados de estos estudios modificaran de manera significativa nuestras conclusiones. En tercer lugar, en nuestro análisis realizamos análisis post-hoc de subgrupos agregados de los ACOD en la población con IR, aunque los ensayos no se diseñaron específicamente para evaluar el efecto del tratamiento con los ACOD en los pacientes con IR.

Conclusiones

Los ACOD se asocian a una reducción del riesgo de ictus hemorrágico en comparación con el tratamiento con AVK en los pacientes con un AclCre de 50 a 80 ml/min o con un AclCre < 50 mL/min,así como a una reducción del riesgo de sangrado mayor en comparación con los AVK en los pacientes con un AclCre de 50 a 80 ml/min. Sin embargo, los distintos ACOD pueden presentar diferencias sustanciales entre ellos por lo que respecta a su RR de sangrado mayor en los pacientes con un AclCre < 50 mL/min. Serán necesarios ensayos clínicos con comparaciones directas de distintos ACOD para confirmar estas observaciones.

Agradecimientos

Contribución de los autores:Contribución de los autores: B.H.R. tuvo pleno acceso a la totalidad de los datos del estudio y asume la responsabilidad de la integridad de los datos y la exactitud de su análisis; participó en el diseño del estudio, y en la obtención y análisis de los datos, y redactó la primera versión del manuscrito. A. Perlman participó en el diseño del estudio, la obtención de los datos, la interpretación del estudio y la redacción del manuscrito. I.M. y M.M. dirigieron la investigación y participaron en el diseño del estudio, el análisis de los datos, la interpretación de los resultados del estudio y la redacción del manuscrito. H.D.D. y A. Pollak aportaron una evaluación y revisión crítica, y contribuyeron de forma sustancial a la interpretación del estudio y la redacción del manuscrito.

Todos los autores revisaron y aprobaron el manuscrito final.

Declaraciones de intereses económicos/no económicos: No se declara ninguno.

Información adicional: Las e-figuras y la e-tabla pueden consultarse en el apartado de Suplementos del artículo online.

Material suplementario

e-Tabla 1 y e-Figuras 1-3

Los Dres. Muszkat y Matok contribuyeron por igual a este trabajo y lo dirigieron conjuntamente.

financiación/apoyo : Los autores han notificado a CHEST que no recibieron ninguna financiación para este estudio.

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Título y publicación originales:

“Major bleeding and hemorrhagic stroke with direct oral anticoagulants in patients with renal failure: systematic review and meta-analysis of randomized trials”, Bruria Hirsh Raccah, Amichai Perlman, Haim D. Danenberg, Arthur Pollak, Mordechai Muszkat, and Ilan Matok, Chest, Volume 149, Issue 6, June 2016, Pages 1516-1524.

© de la traducción al español: 2020 American College of Chest Physicians. Published by Elsevier Inc. All rights reserved. Originally published in English: © 2016 American College of Chest Physicians. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.

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